Testando a adição de uma droga anticancerígena, Navtemadlin, aos tratamentos usuais (citarabina e idarrubicina) em pacientes com leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• LMA recém-diagnosticada e não tratada anteriormente (exceto leucemia promielocítica aguda [APL]) (>= 20% de blastos na medula óssea ou leucemia extramedular) de acordo com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS). Observe que os pacientes que receberam tratamento com agentes hipometilantes sozinhos ou em combinação com venetoclax, ivosidenib ou enasidenib para síndrome mielodisplásica (SMD) e agora se transformaram em AML são elegíveis.
• Os pacientes elegíveis devem mostrar evidências de p53 de tipo selvagem (WT) conforme avaliado pelo sequenciamento do ácido desoxirribonucleico (DNA) antes do início do KRT-232 (AMG 232).
• Os pacientes devem ser considerados candidatos a tratamento quimioterápico intensivo com doses padrão de citarabina e idarrubicina ("regime 7+3").
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos.
• Todos os eventos adversos não hematológicos de qualquer quimioterapia, cirurgia ou radioterapia anteriores, exceto alopecia, devem ser resolvidos para grau = < 2 do National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) antes do início da terapia.
• O paciente deve estar disposto a enviar a amostra de sangue e a amostra de medula óssea para as análises PK e PD e biomarcadores exploratórios.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x limite superior do normal (LSN), OU razão normalizada internacional (INR) < 1,5.
• Bilirrubina total = < 2 mg/dl, exceto por hemólise, síndrome de Gilbert ou infiltração hepática com leucemia.
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional (=< 5 x LSN se infiltração hepática com leucemia).
• Fosfatase alcalina (ALP) < 2,0 x LSN (se houver metástases hepáticas ou ósseas, < 3,0 x LSN)
• Creatinina dentro dos intervalos laboratoriais de referência OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (pela equação de Cockcroft Gault), com normalização para a área de superfície corporal do paciente.
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com envolvimento leucêmico conhecido do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se, na opinião do médico assistente, forem elegíveis para quimioterapia de indução. Esses pacientes podem receber o tratamento intratecal concomitantemente com o tratamento do estudo no protocolo.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os efeitos do KRT-232 (AMG 232) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de MDM2, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes para entrada no estudo e durante a participação no estudo por 5 semanas (mulheres) após receber a última dose de KRT-232 (AMG 232). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do KRT-232 (AMG 232). Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Métodos adequados de controle de natalidade eficaz incluem abstinência sexual (homens, mulheres); vasectomia; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com métodos de barreira, controle de natalidade hormonal ou dispositivo intra-uterino (DIU) (mulheres).
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível.

Critério de exclusão:

• Pacientes com evidência de mutação ou deleção do p53 (p. deleção do cromossomo 17p).
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 2), com exceção de alopecia.
• Pacientes recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou comerciais ou terapias administradas com a intenção de tratar sua malignidade dentro de 14 dias após o primeiro recebimento do medicamento do estudo, com exceção de: Hidroxiureia (HU) em pacientes que precisam continuar este agente para manter os glóbulos brancos ( WBC) contagem = < 50.000/mm^3.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao KRT-232 (AMG 232) ou outros agentes utilizados no estudo.
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca; pacientes recebendo um agente antimicrobiano podem ser elegíveis se permanecerem hemodinamicamente estáveis ​​por 72 horas; pacientes com infarto do miocárdio dentro de 6 meses do dia 1 do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III e superior), angina instável ou arritmia cardíaca que requerem medicação são excluídos.
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o KRT-232 (AMG 232) é um agente inibidor do MDM2 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com KRT-232 (AMG 232), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com KRT-232 (AMG 232). Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes.
• Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Pacientes com histórico de diátese hemorrágica.
• Antígeno de superfície de hepatite B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatite B crônica), anticorpo nuclear total de hepatite positivo com HBsAG negativo (sugestivo de hepatite B oculta) ou ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C detectável por reação em cadeia da polimerase (PCR) ) ensaio (indicativo de hepatite C ativa - a triagem geralmente é feita pelo anticorpo da hepatite C [HepCAb], seguido pelo RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo).
• Todos os medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), vitaminas e suplementos consumidos pelo sujeito nos 30 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de AMG 232 e uso contínuo, se aplicável, serão revisados ​​pelo investigador principal. Os pacientes podem continuar a tomar todos os medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), vitaminas e suplementos, se aprovados pelo investigador principal.
• Não é permitido o uso de quaisquer substratos conhecidos do CYP3A4 com janela terapêutica estreita (como alfentanil, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimo ou terfanida) nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de AMG 232. Outros medicamentos (como fentanil e oxicodona) podem ser permitidos por avaliação/avaliação do investigador. O uso de quaisquer substratos conhecidos do CYP2C8 com uma janela terapêutica estreita nos 14 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de KRT-232 (AMG 232) não é permitido.
• Não é permitido o uso de quaisquer medicamentos considerados inibidores ou substratos da UGT1A1, ou inibidores ou indutores da glicoproteína P (gp). Deve-se ter cuidado com antiácidos concomitantes ou produtos inibidores da bomba de prótons (IBP).
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias do dia 1 do estudo.
• Uso atual de varfarina, inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina. Nota: A heparina de baixo peso molecular e a varfarina profilática de baixa dosagem são permitidas. PT/PTT deve atender aos critérios de inclusão. Indivíduos que tomam varfarina devem ter seu INR acompanhado de perto.