Testa tillägget av ett läkemedel mot cancer, Navtemadlin, till de vanliga behandlingarna (cytarabin och idarubicin) hos patienter med akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserad och tidigare obehandlad AML (förutom akut promyelocytisk leukemi [APL]) (>= 20 % blaster i benmärg eller extramedullär leukemi) enligt Världshälsoorganisationen (WHO), 2016 kriterier. Observera att patienter som har fått behandling med hypometylerande medel enbart eller i kombination med venetoclax, ivosidenib eller enasidenib för myelodysplastiskt syndrom (MDS) och nu har transformerats till AML är berättigade.
• Kvalificerade patienter måste visa tecken på vildtyp (WT) p53 som bedömts genom deoxiribonukleinsyra (DNA) sekvensering innan initiering av KRT-232 (AMG 232).
• Patienter måste betraktas som kandidater för intensiv kemoterapibehandling med standarddoser av cytarabin och idarubicin ("7+3-regim").
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % bedömd med ekokardiogram eller radionuklidangiografi.
• Alla icke-hematologiska biverkningar av tidigare kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling, förutom alopeci, måste ha lösts till National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad =< 2 innan behandlingen påbörjas.
• Patienten måste vara villig att lämna in blodprov och benmärgsprov för PK- och PD-analyser och explorativa biomarkörer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x övre normalgräns (ULN), ELLER internationell normaliserad ratio (INR) < 1,5.
• Total bilirubin =< 2 mg/dl, såvida inte från hemolys, Gilberts syndrom eller leverinfiltration med leukemi.
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN (=< 5 x ULN vid leverinfiltration med leukemi).
• Alkaliskt fosfatas (ALP) < 2,0 x ULN (om lever- eller benmetastaser förekommer, < 3,0 x ULN)
• Kreatinin inom referenslaboratorieintervall ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (enligt Cockcroft Gault-ekvationen), med normalisering till patientens kroppsyta.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• Patienter med känd leukemi involvering av det centrala nervsystemet (CNS) är behöriga om de enligt den behandlande läkaren är berättigade till induktionskemoterapi. Dessa patienter kan få den intratekala behandlingen samtidigt med studiebehandlingen enligt protokoll.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Effekterna av KRT-232 (AMG 232) på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom MDM2-hämmande medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan till studiestart och under studiedeltagandet under 5 veckor (kvinnor) efter att ha fått den sista dosen av KRT-232 (AMG 232). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av KRT-232 (AMG 232). Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation från initial administrering av studieläkemedlet till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Lämpliga metoder för effektiv preventivmedel inkluderar sexuell avhållsamhet (män, kvinnor); vasektomi; eller en kondom med spermiedödande medel (män) i kombination med barriärmetoder, hormonell preventivmedel eller intrauterin enhet (IUD) (kvinnor).
• Kvinnliga patienter med fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första administreringen av studieläkemedlet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara valbara.

Exklusions kriterier:

• Patienter med tecken på p53-mutation eller deletion (t. kromosom 17p deletion).
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 2) med undantag för alopeci.
• Patienter som får andra prövnings- eller kommersiella medel eller terapier som administreras med avsikt att behandla sin malignitet inom 14 dagar efter första mottagandet av studieläkemedlet med undantag av: Hydroxyurea (HU) hos patienter som behöver fortsätta med detta medel för att bibehålla vita blodkroppar ( WBC) antal =< 50 000/mm^3.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som KRT-232 (AMG 232) eller andra medel som används i studien.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi; patienter som får ett antimikrobiellt medel kan vara berättigade om patienten förblir hemodynamiskt stabil i 72 timmar; patienter med hjärtinfarkt inom 6 månader efter studiedag 1, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III och högre), instabil angina eller hjärtarytmi som kräver medicinering är uteslutna.
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom KRT-232 (AMG 232) är ett MDM2-hämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med KRT-232 (AMG 232), bör amningen avbrytas om mamman behandlas med KRT-232 (AMG 232). Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiva preventivmedel.
• Patienter med sjukdomar i mag-tarmkanalen (GI) som orsakar oförmåga att ta oral medicin, malabsorptionssyndrom, krav på intravenös näring, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
• Patienter med anamnes på blödande diates.
• Positivt hepatit B-ytantigen (HepBsAg) (indikerande på kronisk hepatit B), positiv hepatit-total-kärnantikropp med negativ HBsAG (som tyder på ockult hepatit B), eller detekterbar hepatit C-virus ribonukleinsyra (RNA) genom en polymeraskedjereaktion (PCR) ) analys (indikerar på aktiv hepatit C - screening görs i allmänhet av hepatit C-antikropp [HepCAb], följt av hepatit C-virus RNA genom PCR om HepCAb är positivt).
• Alla växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört), vitaminer och kosttillskott som konsumeras av försökspersonen inom 30 dagar före mottagandet av den första dosen av AMG 232 och fortsatt användning, om tillämpligt, kommer att granskas av huvudutredaren. Patienter kan fortsätta att ta alla växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört), vitaminer och kosttillskott om de godkänns av huvudutredaren.
• Användning av alla kända CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt fönster (såsom alfentanil, astemizol, cisaprid, dihydroergotamin, pimozid, kinidin, sirolimus eller terfanid) inom 14 dagar före mottagning av den första dosen av AMG 232 är inte tillåten. Andra mediciner (som fentanyl och oxikodon) kan tillåtas enligt utredarens bedömning/utvärdering. Användning av alla kända CYP2C8-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster inom 14 dagar före mottagande av den första dosen av KRT-232 (AMG 232) är inte tillåten.
• Användning av mediciner som anses vara hämmare eller substrat för UGT1A1, eller hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (gp) är inte tillåtet. Försiktighet bör iakttas med samtidiga antacida eller protonpumpshämmare (PPI).
• Stor operation inom 28 dagar efter studiedag 1.
• Nuvarande användning av warfarin, faktor Xa-hämmare och direkta trombinhämmare. Obs: Heparin med låg molekylvikt och profylaktisk lågdos warfarin är tillåtna. PT/PTT måste uppfylla inklusionskriterierna. Försökspersoner som tar warfarin måste få sin INR uppföljd noga.