Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, Navtemadlin, do zwykłego leczenia (cytarabiny i idarubicyny) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Nowo rozpoznana i wcześniej nieleczona AML (z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej [APL]) (>= 20% blastów w szpiku kostnym lub białaczce pozaszpikowej) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. Należy pamiętać, że kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali leczenie środkami hipometylującymi samodzielnie lub w połączeniu z wenetoklaksem, iwosydenibem lub enasidenibem z powodu zespołu mielodysplastycznego (MDS), a teraz przekształcili się w AML.
• Kwalifikujący się pacjenci muszą wykazać obecność p53 typu dzikiego (WT), co oceniono na podstawie sekwencjonowania kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przed rozpoczęciem KRT-232 (AMG 232).
• Pacjentów należy uznać za kandydatów do intensywnej chemioterapii standardowymi dawkami cytarabiny i idarubicyny („schemat 7+3”).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej.
• Wszystkie niehematologiczne zdarzenia niepożądane jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii, z wyjątkiem łysienia, muszą przed rozpoczęciem leczenia ustąpić do stopnia =< 2 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
• Pacjent musi być chętny do poddania się próbkom krwi i szpiku kostnego do analiz PK i PD oraz eksploracyjnych biomarkerów.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5.
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dl, z wyjątkiem hemolizy, zespołu Gilberta lub nacieku wątroby z białaczką.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (=< 5 x ULN w przypadku nacieków białaczkowych w wątrobie).
• Fosfataza alkaliczna (ALP) < 2,0 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby lub kości, < 3,0 x GGN)
• Kreatynina w referencyjnych zakresach laboratoryjnych LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta), z normalizacją do powierzchni ciała pacjenta.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem białaczkowym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli w opinii lekarza prowadzącego kwalifikują się do chemioterapii indukcyjnej. Ci pacjenci mogą otrzymywać leczenie dooponowe jednocześnie z badanym leczeniem zgodnie z protokołem.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Wpływ KRT-232 (AMG 232) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że inhibitory MDM2, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed do włączenia do badania i na czas trwania udziału w badaniu do 5 tygodni (kobiety) po otrzymaniu ostatniej dawki KRT-232 (AMG 232). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania KRT-232 (AMG 232). Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia od pierwszego podania badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Odpowiednie metody skutecznej kontroli urodzeń obejmują abstynencję seksualną (mężczyźni, kobiety); wazektomia; lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym (mężczyźni) w połączeniu z metodami mechanicznymi, hormonalną kontrolą urodzeń lub wkładką wewnątrzmaciczną (kobiety).
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z potwierdzoną mutacją lub delecją p53 (np. delecja chromosomu 17p).
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością >2 stopnia), z wyjątkiem łysienia.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane lub komercyjne środki lub terapie podawane z zamiarem leczenia ich nowotworu złośliwego w ciągu 14 dni od pierwszego otrzymania badanego leku, z wyjątkiem: liczba WBC) =< 50 000/mm^3.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do KRT-232 (AMG 232) lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub zaburzeniami rytmu serca; pacjenci otrzymujący środek przeciwdrobnoustrojowy mogą się kwalifikować, jeśli stan hemodynamiczny pacjenta pozostaje stabilny przez 72 godziny; wykluczeni są pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia badania, objawową zastoinową niewydolnością serca (klasa III i wyższa według New York Heart Association [NYHA]), niestabilną dusznicą bolesną lub zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia.
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ KRT-232 (AMG 232) jest środkiem hamującym MDM2 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki KRT-232 (AMG 232), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona KRT-232 (AMG 232). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci w wieku rozrodczym niechętni do stosowania skutecznych metod antykoncepcji.
• Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego powodującymi niemożność przyjmowania leków doustnych, zespołem złego wchłaniania, koniecznością żywienia dożylnego, przebytymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie, niekontrolowaną chorobą zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Pacjenci ze skazą krwotoczną w wywiadzie.
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg) (wskazujący na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B), dodatnie przeciwciała przeciwko całkowitemu rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby z ujemnym HBsAG (sugerujące utajone zapalenie wątroby typu B) lub wykrywalny kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR ) test (wskazuje na aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C - badanie przesiewowe jest zwykle przeprowadzane za pomocą przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HepCAb], a następnie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą PCR, jeśli HepCAb jest dodatni).
• Wszystkie leki ziołowe (np. ziele dziurawca), witaminy i suplementy przyjmowane przez pacjenta w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki AMG 232 oraz dalsze stosowanie, jeśli dotyczy, zostaną zweryfikowane przez głównego badacza. Pacjenci mogą nadal przyjmować wszystkie leki ziołowe (np. ziele dziurawca), witaminy i suplementy, jeśli wyrazi na to zgodę główny badacz.
• Stosowanie jakichkolwiek znanych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak alfentanyl, astemizol, cyzapryd, dihydroergotamina, pimozyd, chinidyna, syrolimus lub terfanid) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki AMG 232 jest niedozwolone. Inne leki (takie jak fentanyl i oksykodon) mogą być dozwolone zgodnie z oceną badacza. Zabrania się stosowania jakichkolwiek znanych substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki KRT-232 (AMG 232).
• Zabrania się stosowania jakichkolwiek leków uważanych za inhibitory lub substraty UGT1A1 lub inhibitory lub induktory P-glikoproteiny (gp). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy lub inhibitorów pompy protonowej (PPI).
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania.
• Aktualne zastosowanie warfaryny, inhibitorów czynnika Xa i bezpośrednich inhibitorów trombiny. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i profilaktycznie małej dawki warfaryny. PT/PTT musi spełniać kryteria włączenia. Osoby przyjmujące warfarynę muszą mieć ściśle monitorowane wartości INR.