Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, Navtemadlin, zu den üblichen Behandlungen (Cytarabin und Idarubicin) bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostizierte und zuvor unbehandelte AML (außer akute Promyelozytenleukämie [APL]) (>= 20 % Blasten im Knochenmark oder extramedulläre Leukämie) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO), 2016. Beachten Sie, dass Patienten, die eine Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen allein oder in Kombination mit Venetoclax, Ivosidenib oder Enasidenib für das myelodysplastische Syndrom (MDS) erhalten haben und nun zu AML übergegangen sind, in Frage kommen.
• Geeignete Patienten müssen vor Beginn der Behandlung mit KRT-232 (AMG 232) Hinweise auf Wildtyp (WT) p53 aufweisen, wie durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung festgestellt wurde.
• Die Patienten müssen als Kandidaten für eine intensive Chemotherapiebehandlung mit Standarddosen von Cytarabin und Idarubicin („7+3-Schema“) angesehen werden.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie.
• Alle nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse einer früheren Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor Beginn der Therapie auf den Grad der National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) = < 2 abgeklungen sein.
• Der Patient muss bereit sein, die Blutentnahme und Knochenmarkentnahme für die PK- und PD-Analysen und explorativen Biomarker einzureichen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5.
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dl, außer bei Hämolyse, Gilbert-Syndrom oder Leberinfiltration mit Leukämie.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution (= < 5 x ULN bei Leberinfiltration mit Leukämie).
• Alkalische Phosphatase (ALP) < 2,0 x ULN (bei Vorliegen von Leber- oder Knochenmetastasen < 3,0 x ULN)
• Kreatinin innerhalb der Referenzlaborbereiche ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (durch die Cockcroft-Gault-Gleichung), mit Normalisierung auf die Körperoberfläche des Patienten.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit bekannter leukämischer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) kommen infrage, wenn sie nach Ansicht des behandelnden Arztes für eine Induktionschemotherapie geeignet sind. Diese Patienten können die intrathekale Behandlung gleichzeitig mit der protokollgemäßen Studienbehandlung erhalten.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Die Auswirkungen von KRT-232 (AMG 232) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil MDM2-Hemmer sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zuvor zustimmen zum Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme bis 5 Wochen (Frauen) nach Erhalt der letzten Dosis KRT-232 (AMG 232). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von KRT-232 (AMG 232) eine angemessene Verhütung anzuwenden. Männliche Probanden müssen zustimmen, von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten. Angemessene Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung umfassen sexuelle Abstinenz (Männer, Frauen); Vasektomie; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit Barrieremethoden, hormoneller Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar (IUP) (Frauen).
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Nachweis einer p53-Mutation oder -Deletion (z. Chromosom 17p Deletion).
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 2 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Patienten, die andere Prüfpräparate oder kommerzielle Wirkstoffe oder Therapien erhalten, die mit der Absicht verabreicht werden, ihre bösartige Erkrankung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Einnahme des Studienmedikaments zu behandeln, mit Ausnahme von: Hydroxyharnstoff (HU) bei Patienten, die diesen Wirkstoff zur Aufrechterhaltung der weißen Blutkörperchen ( WBC)-Zahl = < 50.000/mm^3.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie KRT-232 (AMG 232) oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen; Patienten, die ein antimikrobielles Mittel erhalten, können geeignet sein, wenn der Patient 72 Stunden lang hämodynamisch stabil bleibt; Patienten mit Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III und höher), instabiler Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da KRT-232 (AMG 232) ein MDM2-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit KRT-232 (AMG 232) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit KRT-232 (AMG 232) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Patienten mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die die Unfähigkeit verursachen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Patienten mit Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B), positiver Hepatitis-Gesamtkern-Antikörper mit negativem HBsAG (Hinweis auf okkulte Hepatitis B) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR )-Assay (zeigt eine aktive Hepatitis C an – das Screening erfolgt im Allgemeinen durch Hepatitis-C-Antikörper [HepCAb], gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist).
• Alle pflanzlichen Arzneimittel (z. B. Johanniskraut), Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, die der Proband innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von AMG 232 einnimmt, und gegebenenfalls die fortgesetzte Anwendung, werden vom Hauptprüfarzt überprüft. Die Patienten können weiterhin alle pflanzlichen Arzneimittel (z. B. Johanniskraut), Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, wenn dies vom leitenden Prüfarzt genehmigt wurde.
• Die Anwendung bekannter CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (wie Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Terfanid) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von AMG 232 ist nicht erlaubt. Andere Medikamente (wie Fentanyl und Oxycodon) können je nach Einschätzung/Bewertung des Prüfarztes zugelassen werden. Die Anwendung bekannter CYP2C8-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von KRT-232 (AMG 232) ist nicht zulässig.
• Die Verwendung von Medikamenten, die als Inhibitoren oder Substrate von UGT1A1 oder als Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (gp) gelten, ist nicht gestattet. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida oder Protonenpumpenhemmern (PPI).
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 1.
• Aktuelle Verwendung von Warfarin, Faktor-Xa-Inhibitoren und direkten Thrombin-Inhibitoren. Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind erlaubt. PT/PTT müssen die Einschlusskriterien erfüllen. Bei Probanden, die Warfarin einnehmen, muss ihre INR genau überwacht werden.