Тестирование добавления противоракового препарата навтемадлин к обычному лечению (цитарабин и идарубицин) у пациентов с острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Недавно диагностированный и ранее не леченный ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза [ОПЛ]) (>= 20% бластов в костном мозге или экстрамедуллярный лейкоз) согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2016 г. Обратите внимание, что пациенты, которые получали лечение гипометилирующими агентами отдельно или в комбинации с венетоклаксом, ивозиденибом или эназиденибом по поводу миелодиспластического синдрома (МДС) и теперь трансформировались в ОМЛ, имеют право на участие.
• Подходящие пациенты должны показать признаки p53 дикого типа (WT) по оценке секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) до начала KRT-232 (AMG 232).
• Пациенты должны рассматриваться как кандидаты на интенсивную химиотерапию стандартными дозами цитарабина и идарубицина («схема 7+3»).
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии.
• Все негематологические нежелательные явления любой предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии, за исключением алопеции, должны быть разрешены до степени < 2 по Общепринятым критериям терминологии Национального института рака (NCI-CTCAE) до начала терапии.
• Пациент должен быть готов предоставить образцы крови и костного мозга для анализа ФК и ФД и поисковых биомаркеров.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (по Карновскому >= 60%).
• Протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), ИЛИ международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.
• Общий билирубин = < 2 мг/дл, за исключением гемолиза, синдрома Жильбера или инфильтрации печени при лейкемии.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (= < 5 x ВГН при инфильтрации печени с лейкемией).
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,0 х ВГН (при наличии метастазов в печени или костях < 3,0 х ВГН)
• Креатинин в пределах референсных лабораторных значений ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 m^2 (по уравнению Кокрофта-Голта) с нормировкой на площадь поверхности тела пациента.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с известным лейкозным поражением центральной нервной системы (ЦНС) подходят, если, по мнению лечащего врача, они подходят для индукционной химиотерапии. Эти пациенты могут получать интратекальное лечение одновременно с исследуемым лечением по протоколу.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Воздействие КРТ-232 (AMG 232) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты, ингибирующие MDM2, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до до начала исследования и на время участия в исследовании через 5 недель (женщины) после получения последней дозы КРТ-232 (АМГ 232). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения введения КРТ-232 (AMG 232). Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы эффективного контроля над рождаемостью включают половое воздержание (мужчины, женщины); вазэктомия; или презерватив со спермицидом (мужчины) в сочетании с барьерными методами, гормональными противозачаточными средствами или внутриматочной спиралью (ВМС) (женщины).
• Пациентки женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с признаками мутации или делеции p53 (например, делеция хромосомы 17p).
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 2 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые или коммерческие агенты или методы лечения, назначаемые с целью лечения их злокачественных новообразований в течение 14 дней после первого приема исследуемого препарата, за исключением: гидроксимочевины (HU) у пациентов, которым необходимо продолжать прием этого агента для поддержания лейкоцитов ( Количество лейкоцитов = < 50 000/мм^3.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу КРТ-232 (AMG 232) или другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию; пациенты, получающие антимикробный препарат, могут иметь право на участие, если пациент остается гемодинамически стабильным в течение 72 часов; пациенты с инфарктом миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня исследования, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] и выше), нестабильной стенокардией или сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения.
• Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку KRT-232 (AMG 232) является агентом, ингибирующим MDM2, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери KRT-232 (AMG 232), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится KRT-232 (AMG 232). Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациентки с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективные методы контрацепции.
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающими неспособность принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, потребностью во внутривенном питании, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на абсорбцию, неконтролируемыми воспалительными заболеваниями ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Пациенты с геморрагическим диатезом в анамнезе.
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HepBsAg) (указывает на хронический гепатит В), положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту с отрицательным результатом на HBsAG (указывает на скрытый гепатит В) или обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). ) анализ (указывающий на активный гепатит С - скрининг обычно проводится с помощью антител к гепатиту С [HepCAb], а затем с помощью ПЦР с помощью РНК вируса гепатита С, если HepCAb положительный).
• Все растительные лекарственные средства (например, зверобой), витамины и добавки, потребляемые субъектом в течение 30 дней до получения первой дозы AMG 232, и дальнейшее использование, если применимо, будут рассмотрены главным исследователем. Пациенты могут продолжать принимать все растительные лекарственные средства (например, зверобой), витамины и добавки, если это одобрено главным исследователем.
• Использование любых известных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (таких как альфентанил, астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, пимозид, хинидин, сиролимус или терфанид) в течение 14 дней до получения первой дозы AMG 232 не допускается. Другие лекарства (такие как фентанил и оксикодон) могут быть разрешены по оценке/оценке исследователя. Использование любых известных субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим окном в течение 14 дней до получения первой дозы КРТ-232 (AMG 232) не допускается.
• Использование любых лекарств, считающихся ингибиторами или субстратами UGT1A1, или ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (gp), не допускается. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антацидов или ингибиторов протонной помпы (ИПП).
• Крупная операция в течение 28 дней после 1-го дня исследования.
• Текущее использование варфарина, ингибиторов фактора Ха и прямых ингибиторов тромбина. Примечание. Разрешены низкомолекулярный гепарин и профилактическое введение низких доз варфарина. PT/PTT должны соответствовать критериям включения. Субъекты, принимающие варфарин, должны внимательно следить за своим МНО.