Egy rákellenes gyógyszer, a Navtemadlin hozzáadásának tesztelése a szokásos kezelésekhez (citarabin és idarubicin) akut myeloid leukémiában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált és korábban nem kezelt AML (kivéve akut promyelocyta leukémia [APL]) (>= 20%-os blastok a csontvelőben vagy extramedulláris leukémia) az Egészségügyi Világszervezet (WHO), 2016-os kritériumai szerint. Ne feledje, hogy azok a betegek, akik myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt hipometilező szerekkel önmagukban vagy venetoclax-szal, ivosidenibbel vagy enasidenibbel kombinációban részesültek, és mostanra AML-be alakultak át, jogosultak.
• A jogosult betegeknek bizonyítékot kell mutatniuk a vad típusú (WT) p53 jelenlétére, amelyet dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálással értékeltek a KRT-232 (AMG 232) megkezdése előtt.
• A betegeket intenzív kemoterápiás kezelésre jelöltnek kell tekinteni a citarabin és idarubicin standard dózisaival („7+3 kezelési rend”).
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%, echokardiogrammal vagy radionuklid angiográfiával meghatározva.
• Bármely korábbi kemoterápia, műtét vagy sugárterápia nem hematológiai nemkívánatos eseményének, kivéve az alopeciát, a Nemzeti Rákkutató Intézet által a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) besorolása = < 2 besorolásúnak kell lennie a terápia megkezdése előtt.
• A páciensnek hajlandónak kell lennie vér- és csontvelő-mintavételre benyújtani a PK és PD analízishez és a feltáró biomarkerekhez.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Protrombin idő (PT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), VAGY nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5.
• Összes bilirubin = < 2 mg/dl, kivéve, ha hemolízis, Gilbert-szindróma vagy leukémiával járó májinfiltráció okozta.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (=<5-szörös ULN leukémiával járó májinfiltráció esetén).
• Alkáli foszfatáz (ALP) < 2,0 x ULN (ha máj- vagy csontmetasztázisok vannak, < 3,0 x ULN)
• Kreatinin a referencia laboratóriumi tartományon belül VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 (a Cockcroft Gault-egyenlet alapján), a páciens testfelületére való normalizálással.
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem mutathatók ki vírusterheléssel, hatékony antiretrovirális kezelésben részesülhetnek ebben a vizsgálatban.
• A központi idegrendszer (CNS) ismert leukémiás érintettsége esetén a kezelőorvos véleménye szerint indukciós kemoterápiára jogosultak. Ezek a betegek az intratekális kezelést a protokoll szerinti vizsgálati kezeléssel egyidejűleg is kaphatják.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A KRT-232 (AMG 232) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az MDM2-gátló szerek, valamint az ebben a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak előzetesen meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia). a vizsgálatba való belépés és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt 5 hétig (nők) a KRT-232 (AMG 232) utolsó adagjának beadása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a KRT-232 (AMG 232) beadása után 3 hónappal. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a sperma adományozásától a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadása után a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig. A hatékony fogamzásgátlás megfelelő módszerei közé tartozik a szexuális absztinencia (férfiak, nők); vasectomia; vagy spermicid tartalmú óvszer (férfiak), védőmódszerekkel, hormonális fogamzásgátlóval vagy méhen belüli eszközzel (IUD) kombinálva (nők).
• A fogamzóképes nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 72 órával.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak lesznek, akiknek törvényes képviselőjük (LAR) és/vagy családtagjuk van.

Kizárási kritériumok:

• P53 mutációt vagy deléciót mutató betegek (pl. kromoszóma 17p deléciója).
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 2. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével.
• Azok a betegek, akik a vizsgált gyógyszer első kézhezvételétől számított 14 napon belül bármilyen más vizsgálati vagy kereskedelmi szert vagy terápiát kapnak rosszindulatú daganatuk kezelésére, kivéve: Hidroxi-karbamid (HU) azoknál a betegeknél, akiknek a fehérvérsejtek fenntartása érdekében folytatniuk kell ezt a gyógyszert. WBC) szám =< 50 000/mm^3.
• A KRT-232-höz (AMG 232) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist vagy szívritmuszavart; antimikrobiális szert kapó betegek akkor lehetnek jogosultak, ha a beteg hemodinamikailag 72 órán keresztül stabil marad; A vizsgálat 1. napjától számított 6 hónapon belül szívinfarktuson átesett betegek, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. és magasabb osztály), az instabil angina vagy a gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar kizárt.
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a KRT-232 (AMG 232) egy MDM2-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya KRT-232-vel (AMG 232) történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát KRT-232-vel (AMG 232) kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Reproduktív potenciállal rendelkező betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni.
• Gyomor-bélrendszeri (GI) betegségben szenvedő betegek, akik nem képesek szájon át szedni gyógyszert, felszívódási szindróma, intravénás táplálék szükségessége, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások, kontrollálatlan gyulladásos GI-betegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel.
• Pozitív hepatitis B felületi antigén (HepBsAg) (krónikus hepatitis B-re utal), pozitív hepatitis teljes mag antitest negatív HBsAG-val (okkult hepatitis B-re utal), vagy polimeráz-láncreakcióval (PCR) kimutatható hepatitis C vírus ribonukleinsav (RNS) ) assay (aktív hepatitis C-re utal - a szűrést általában hepatitis C antitesttel [HepCAb] végzik, majd a hepatitis C vírus RNS-ét PCR-rel, ha a HepCAb pozitív).
• Az alany által az AMG 232 első adagjának beadását megelőző 30 napon belül elfogyasztott összes növényi gyógyszert (pl. orbáncfű), valamint adott esetben a folyamatos használatot a vizsgálatvezető felülvizsgálja. A betegek továbbra is szedhetnek minden gyógynövényből készült gyógyszert (pl. orbáncfüvet), vitaminokat és kiegészítőket, ha a vizsgálatvezető jóváhagyja.
• A szűk terápiás ablakú ismert CYP3A4 szubsztrátok (például alfentanil, asztemizol, ciszaprid, dihidroergotamin, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy terfanid) használata az AMG 232 első adagjának beadását megelőző 14 napon belül nem megengedett. A vizsgáló értékelése/értékelése alapján más gyógyszerek (például fentanil és oxikodon) is engedélyezhetők. A KRT-232 (AMG 232) első adagjának beadását megelőző 14 napon belül szűk terápiás ablakkal rendelkező ismert CYP2C8 szubsztrátok használata nem megengedett.
• Az UGT1A1 inhibitorainak vagy szubsztrátjainak, illetve a P-glikoprotein (gp) inhibitorainak vagy induktorainak tekintett gyógyszerek használata nem megengedett. Óvatosan kell eljárni az egyidejű antacidok vagy protonpumpa-gátló (PPI) termékek esetén.
• Nagy műtét az 1. vizsgálati nap 28 napon belül.
• A warfarin, a Xa faktor inhibitorok és a direkt trombin inhibitorok jelenlegi alkalmazása. Megjegyzés: Kis molekulatömegű heparin és profilaktikus kis dózisú warfarin megengedett. A PT/PTT-nek meg kell felelnie a felvételi kritériumoknak. A warfarint szedő alanyok INR-értékét gondosan követni kell.