在急性髓性白血病患者的常规治疗（阿糖胞苷和伊达比星）中加入抗癌药物 Navtemadlin 进行测试

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 (WHO) 2016 年标准，新诊断和先前未治疗的 AML（急性早幼粒细胞白血病 [APL] 除外）（>= 20% 的骨髓原始细胞或髓外白血病）。 请注意，已接受单独使用低甲基化药物或与维奈托克、艾伏尼布或依那替尼联合治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 且现已转化为 AML 的患者符合条件。
• 符合条件的患者必须在开始 KRT-232 (AMG 232) 之前通过脱氧核糖核酸 (DNA) 测序评估显示野生型 (WT) p53 的证据。
• 患者必须被认为是使用标准剂量的阿糖胞苷和伊达比星（“7+3 方案”）进行强化化疗的候选者。
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数 (LVEF) >= 50%。
• 任何既往化疗、手术或放疗的所有非血液学不良事件，除脱发外，在开始治疗前必须解决为美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 等级 =< 2。
• 患者必须愿意为 PK 和 PD 分析以及探索性生物标志物提交血液样本和骨髓样本。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)。
• 凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x 正常上限 (ULN)，或国际标准化比率 (INR) < 1.5。
• 总胆红素 =< 2 mg/dl，除非是溶血、吉尔伯特综合征或白血病肝浸润。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN（=< 5 x ULN，如果肝脏浸润有白血病）。
• 碱性磷酸酶 (ALP) < 2.0 x ULN（如果存在肝或骨转移，< 3.0 x ULN）
• 参考实验室范围内的肌酐或肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min/1.73 m^2（通过 Cockcroft Gault 方程），对患者的体表面积进行归一化。
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。
• 已知中枢神经系统 (CNS) 受累的白血病患者符合条件，前提是治疗医师认为他们适合诱导化疗。 这些患者可以按照方案在研究治疗的同时接受鞘内治疗。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• KRT-232 (AMG 232) 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 MDM2 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在事先采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）在接受最后一剂 KRT-232 (AMG 232) 后的 5 周（女性）内进入研究和参与研究的持续时间。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 KRT-232 (AMG 232) 给药后 3 个月采取充分的避孕措施。 男性受试者必须同意从最初的研究药物给药到最后一次研究药物给药后 90 天不进行精子捐献。 有效节育的适当方法包括禁欲（男性、女性）；输精管切除术；或含有杀精剂的避孕套（男性）与屏障方法、激素避孕或宫内节育器 (IUD)（女性）相结合。
• 有生育能力的女性患者必须在首次研究药物给药前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 具有法定授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 参与者也符合资格。

排除标准：

• 有 p53 突变或缺失证据的患者（例如 染色体 17p 缺失）。
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 2 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发除外。
• 在首次接受研究药物后 14 天内接受任何其他研究性或商业性药物或治疗以治疗其恶性肿瘤的患者，以下情况除外：白细胞）计数 =< 50,000/mm^3。
• 归因于与 KRT-232 (AMG 232) 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心律失常；如果患者在 72 小时内保持血流动力学稳定，则接受抗微生物药物治疗的患者可能符合条件；研究第 1 天后 6 个月内患有心肌梗塞、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级和更高级别）、不稳定型心绞痛或需要药物治疗的心律失常的患者被排除在外。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的患者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 KRT-232 (AMG 232) 是一种 MDM2 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 KRT-232 (AMG 232) 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 KRT-232 (AMG 232) 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 不愿使用有效避孕方法的具有生育潜力的患者。
• 患有导致无法口服药物的胃肠道 (GI) 道疾病、吸收不良综合征、需要静脉营养、影响吸收的先前外科手术、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者。
• 有出血体质史的患者。
• 乙型肝炎表面抗原 (HepBsAg) 阳性（提示慢性乙型肝炎）、肝炎总核心抗体阳性且 HBsAG 阴性（提示隐匿性乙型肝炎）或通过聚合酶链反应 (PCR) 可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) ) 化验（指示活动性丙型肝炎 - 筛查通常通过丙型肝炎抗体 [HepCAb] 进行，如果 HepCAb 呈阳性，则随后通过 PCR 检测丙型肝炎病毒 RNA）。
• 受试者在接受第一剂 AMG 232 之前 30 天内消耗的所有草药（例如，圣约翰草）、维生素和补充剂，以及继续使用（如果适用）将由主要研究者审查。 如果主要研究者批准，患者可以继续服用所有草药（例如圣约翰草）、维生素和补充剂。
• 在接受首剂 AMG 232 之前的 14 天内，不允许使用任何已知的具有窄治疗窗的 CYP3A4 底物（例如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、双氢麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或特非尼）。 其他药物（例如芬太尼和羟考酮）可能会根据调查员的评估/评价被允许使用。 在接受第一剂 KRT-232（AMG 232）之前的 14 天内，不允许使用任何已知的具有狭窄治疗窗的 CYP2C8 底物。
• 不允许使用任何被视为 UGT1A1 抑制剂或底物，或 P-糖蛋白 (gp) 抑制剂或诱导剂的药物。 应谨慎使用伴随的抗酸剂或质子泵抑制剂 (PPI) 产品。
• 在研究第 1 天后的 28 天内进行过大手术。
• 目前使用华法林、Xa 因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂。 注意：允许使用低分子肝素和预防性低剂量华法林。 PT/PTT 必须符合纳入标准。 服用华法林的受试者必须密切关注其 INR。