Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, Navtemadlin, aux traitements habituels (cytarabine et idarubicine) chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• LAM nouvellement diagnostiquée et non traitée auparavant (à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë [LAP]) (>= 20 % de blastes dans la moelle osseuse ou de leucémie extramédullaire) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 2016. Notez que les patients qui ont reçu un traitement avec des agents hypométhylants seuls ou en association avec le vénétoclax, l'ivosidenib ou l'énasidenib pour le syndrome myélodysplasique (SMD) et qui sont maintenant transformés en LAM sont éligibles.
• Les patients éligibles doivent présenter des preuves de p53 de type sauvage (WT) tel qu'évalué par séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) avant le début du KRT-232 (AMG 232).
• Les patients doivent être considérés comme candidats à un traitement de chimiothérapie intensive avec des doses standard de cytarabine et d'idarubicine ("régime 7+3").
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, évaluée par échocardiogramme ou angiographie radionucléide.
• Tous les événements indésirables non hématologiques de toute chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie antérieure, à l'exception de l'alopécie, doivent être résolus au grade NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) = < 2 avant le début du traitement.
• Le patient doit être prêt à soumettre le prélèvement sanguin et le prélèvement de moelle osseuse pour les analyses PK et PD et les biomarqueurs exploratoires.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Temps de prothrombine (TP) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), OU rapport normalisé international (INR) < 1,5.
• Bilirubine totale =< 2 mg/dl, sauf hémolyse, syndrome de Gilbert ou infiltration hépatique avec leucémie.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (= < 5 x LSN si infiltration hépatique avec leucémie).
• Phosphatase alcaline (ALP) < 2,0 x LSN (si des métastases hépatiques ou osseuses sont présentes, < 3,0 x LSN)
• Créatinine dans les limites du laboratoire de référence OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (par l'équation de Cockcroft Gault), avec normalisation à la surface corporelle du patient.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Les patients présentant une atteinte leucémique connue du système nerveux central (SNC) sont éligibles si, de l'avis du médecin traitant, ils sont éligibles à la chimiothérapie d'induction. Ces patients peuvent recevoir le traitement intrathécal en même temps que le traitement de l'étude selon le protocole.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les effets du KRT-232 (AMG 232) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de MDM2 ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant à l'entrée à l'étude et pour la durée de la participation à l'étude jusqu'à 5 semaines (femmes) après avoir reçu la dernière dose de KRT-232 (AMG 232). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration du KRT-232 (AMG 232). Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes adéquates de contraception efficace comprennent l'abstinence sexuelle (hommes, femmes); vasectomie; ou un préservatif avec spermicide (hommes) en combinaison avec des méthodes de barrière, un contraceptif hormonal ou un dispositif intra-utérin (DIU) (femmes).
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des signes de mutation ou de délétion de p53 (par ex. délétion du chromosome 17p).
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 2) à l'exception de l'alopécie.
• Patients recevant tout autre agent ou traitement expérimental ou commercial administré dans l'intention de traiter leur tumeur maligne dans les 14 jours suivant la première réception du médicament à l'étude, à l'exception de : nombre de globules blancs) = < 50 000/mm^3.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à KRT-232 (AMG 232) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque ; les patients recevant un agent antimicrobien peuvent être éligibles s'ils restent stables sur le plan hémodynamique pendant 72 heures ; les patients présentant un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1 de l'étude, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] classe III et supérieure), un angor instable ou une arythmie cardiaque nécessitant des médicaments sont exclus.
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le KRT-232 (AMG 232) est un agent inhibiteur de MDM2 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le KRT-232 (AMG 232), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le KRT-232 (AMG 232). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Patients ayant un potentiel de reproduction qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes de contraception efficaces.
• Patients atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation intraveineuse, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie inflammatoire GI non contrôlée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Patients ayant des antécédents de diathèse hémorragique.
• Antigène de surface de l'hépatite B positif (HepBsAg) (indiquant une hépatite B chronique), anticorps de base total de l'hépatite positif avec HBsAG négatif (suggérant une hépatite B occulte) ou acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C détectable par une réaction en chaîne par polymérase (PCR ) (indiquant une hépatite C active - le dépistage est généralement effectué par l'anticorps de l'hépatite C [HepCAb], suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C par PCR si HepCAb est positif).
• Tous les médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis), les vitamines et les suppléments consommés par le sujet dans les 30 jours précédant la réception de la première dose d'AMG 232 et l'utilisation continue, le cas échéant, seront examinés par le chercheur principal. Les patients peuvent continuer à prendre tous les médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis), les vitamines et les suppléments s'ils sont approuvés par l'investigateur principal.
• L'utilisation de tout substrat connu du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (tel que l'alfentanil, l'astémizole, le cisapride, la dihydroergotamine, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le terfanide) dans les 14 jours précédant la réception de la première dose d'AMG 232 n'est pas autorisée. D'autres médicaments (tels que le fentanyl et l'oxycodone) peuvent être autorisés selon l'évaluation de l'investigateur. L'utilisation de tout substrat connu du CYP2C8 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans les 14 jours précédant la réception de la première dose de KRT-232 (AMG 232) n'est pas autorisée.
• L'utilisation de médicaments considérés comme des inhibiteurs ou des substrats de l'UGT1A1, ou des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprotéine P (gp) n'est pas autorisée. Il faut être prudent avec les antiacides ou les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le premier jour de l'étude.
• Utilisation actuelle de la warfarine, des inhibiteurs du facteur Xa et des inhibiteurs directs de la thrombine. Remarque : L'héparine de bas poids moléculaire et la warfarine prophylactique à faible dose sont autorisées. PT/PTT doit répondre aux critères d'inclusion. Les sujets prenant de la warfarine doivent faire suivre de près leur INR.