カルチノイド腫瘍に対するカボザンチニブとニボルマブ

包含基準:

• -非膵臓（すなわち、カルチノイド）起源の局所切除不能または転移性の高分化型神経内分泌腫瘍の患者
• -参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変の場合は最長直径、結節性病変の場合は短軸が記録されます）、従来の技術で20 mm以上、または≥臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーによる 10 mm。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。
• 患者は、過去 12 か月以内に X 線で病気の進行の証拠がなければなりません。

• -ソマトスタチンアナログ療法を含むことができる少なくとも1つの治療ラインを受けた患者。 参加者は、前治療の急性毒性から十分に回復する必要があります。

  • -以前のソマトスタチンアナログ療法は許可されています。 ソマトスタチン アナログ療法の継続は、用量が 2 か月間安定している場合に許可されます。
  • 以前の化学療法：参加者は、登録前の少なくとも14日間、細胞毒性化学療法による治療を中止している必要があります。
  • 以前の生物学的療法：患者は、登録の少なくとも28日前にすべての生物学的療法を中止している必要があります。 半減期が短い薬剤の場合、持続期間は 14 日間に短縮される場合があります。
  • -以前の放射性標識ソマトスタチンアナログ療法：参加者は、登録の少なくとも6週間前に放射性標識ソマトスタチンアナログ療法を完了している必要があります。
  • 測定可能な疾患が治療領域外に残っている場合、または治療部位に疾患の進行が記録されている場合は、以前の肝動脈塞栓術または切除療法が許可されます。 -以前の肝臓向けまたは切除治療は、登録の少なくとも28日前に完了する必要があります。

  • -以前の放射線療法：放射線療法は、次のタイムラインに従って完了する必要があります

    • i) 登録前4週間以内の胸腔または腹部への放射線療法。
    • ii）登録前2週間以内の骨病変への放射線療法。
    • iii) 登録前4週間以内の他の部位への放射線療法。
    • 注: すべての場合において、完全な回復が必要であり、以前の放射線療法による進行中の合併症はありません。
• 年齢は18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数 ≥1,500/mcL
  • 血小板≧100,000/mcL
  • 総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限（ULN）（または文書化されたギルバート症候群の患者では2.0 x ULN）
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2.5×ULNまたは≤3×肝転移のある参加者のULN
  • -クレアチニン<1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥40 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用） 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの参加者
  • -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）≤1
  • -PT / INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストは、試験治療の最初の投与前7日以内に検査室ULNの1.3未満。
• 出産の可能性のある女性のための陰性尿妊娠検査。
• 参加者は錠剤を飲み込める必要があります。
• 参加者は、プロトコルを理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名しています。

除外基準:

• -試験治療の初回投与前8週間以内の大手術（例、GI手術、脳転移の除去または生検）。 大手術による完全な創傷治癒は、最初の投与の 1 か月前に発生し、小規模な手術 (単純な切除、抜歯など) による場合は、最初の投与の少なくとも 10 日前に行われている必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -以前にカボザンチニブを受けたことがある参加者。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（を含む）による以前の治療を受けた参加者ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、および T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤）
• 既知の脳転移のある参加者は、予後が悪く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。
• 参加者は、主要な血管に接触、浸潤、または包囲している腫瘍、または重大な空洞性肺病変のレントゲン写真の証拠を持っています。
• -カボザンチニブまたはニボルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 登録前の14日以内にCYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤を投与された参加者は不適格です。 CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤による慢性治療は許可されていません。

• 以下を含む心血管障害：

  • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時のニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）;
  • -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧 研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期150 mm Hg以上または拡張期100 mm Hg以上。
  • 先天性QT延長症候群の病歴;
  • QTcF 間隔 >500 ミリ秒

  • -研究治療の最初の投与前6か月以内の次のいずれか：

    • 不安定狭心症;
    • 臨床的に重大な心不整脈;
    • 脳卒中（一過性脳虚血発作（TIA）またはその他の虚血性イベントを含む）;
    • 心筋梗塞;

• 消化管障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

  • 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、活動性炎症性腸疾患（例、クローン病）、活動性憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞
  • -スクリーニング前6か月以内の腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、腹腔内膿瘍

• -登録から6か月以内の血栓塞栓イベント。

  • 注: 低用量アスピリン ≤ 81 mg/日は許可されます。 治療用量のLMWHによる抗凝固療法は、登録前に少なくとも6週間安定した用量のLMWHを服用している患者に許可されます。 ワルファリンによる治療は許可されていません。

• 被験者は、次のような重大な出血エピソードを経験しています:

  • -試験治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重大な消化管出血
  • -臨床的に重大な喀血（> 0.5ティースプーン） 研究治療の最初の投与から3か月以内
  • -試験治療開始前の3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
  • 異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の状況を除いて不適格です: 他の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、少なくとも 3 年間無病である場合、または治験責任医師によって再発のリスクが低いと見なされる場合に適格です。その悪性。
• 参加者は、IV抗生物質を必要とする活動性感染症を患っています
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症など）、または外部トリガー（例： セリアック病）は登録が許可されています。
• -患者は、慢性的な全身ステロイド療法または他の形態の免疫抑制薬を必要とする病状を持っています。 副腎置換ステロイド疾患は、自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• 参加者は、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、HepBsAg、または HCV RNA に陽性であることが知られています。 併用抗レトロウイルス療法でウイルス量が検出できないHIV陽性の参加者は、カボザンチニブおよびニボルマブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• -参加者は、試験治療の最初の投与前の28日以内に生ワクチンを受け、試験に参加している。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 不活化季節性インフルエンザワクチン（Fluzone®）の使用は許可されています。
• 妊娠中または授乳中の女性は、カボザンチニブおよびニボルマブが催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、この研究から除外されます。 カボザンチニブとニボルマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生するリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がカボザンチニブとニボルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 性的に活発な受精可能な被験者とそのパートナーは、研究中および治療後に、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。 ニボルマブを投与されている出産の可能性のある女性は、ニボルマブの最後の投与後 5 か月間は避妊を厳守するように指示されます。 ニボルマブを受けており、WOCBP で性的に活発な男性は、ニボルマブの最後の投与後 7 か月間は避妊を厳守するように指示されます。 カボザンチニブの最終投与後 4 か月間は避妊を行う必要があります。