Cabozantinib och Nivolumab för karcinoida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter med lokalt opererbar eller metastaserande väldifferentierad neuroendokrin tumör av icke-pankreatiskt (dvs karcinoid) ursprung
• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Patienterna måste ha bevis på att röntgensjukdomen har utvecklats inom de senaste 12 månaderna.

• Patienter som har fått minst en behandlingslinje, som kan inkludera somatostatinanalogterapi. Deltagarna bör återhämta sig adekvat från akuta toxiciteter från tidigare behandling.

  • Tidigare behandling med somatostatinanalog är tillåten. Fortsättning av behandlingen med somatostatinanalog är tillåten förutsatt att dosen har varit stabil i 2 månader.
  • Tidigare kemoterapi: Deltagarna måste ha varit borta från behandling med cellgiftsbehandling i minst 14 dagar före registrering.
  • Tidigare biologisk behandling: Patienter måste ha avbrutit all biologisk behandling minst 28 dagar före registrering. Varaktigheten kan förkortas till 14 dagar för medel med korta halveringstider.
  • Tidigare radiomärkt somatostatinanalogterapi: Deltagarna måste ha genomfört radiomärkt somatostatinanalogterapi minst 6 veckor före registrering.
  • Tidigare leverartärembolisering eller ablativa terapier är tillåtna om mätbar sjukdom kvarstår utanför det behandlade området eller det finns dokumenterad sjukdomsprogression på ett behandlat ställe. Tidigare leverriktad eller ablativ behandling måste slutföras minst 28 dagar före registrering.

  • Tidigare strålbehandling: Strålbehandling måste slutföras enligt följande tidslinjer

    • i) Strålbehandling till brösthålan eller buken inom 4 veckor före registrering.
    • ii) Strålbehandling av benskador inom 2 veckor före registrering.
    • iii) Strålbehandling till någon annan plats inom 4 veckor före registrering.
    • OBS: I alla fall måste det finnas fullständig återhämtning och inga pågående komplikationer från tidigare strålbehandling.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns (ULN) (eller 2,0 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN för deltagare med dokumenterade levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × ULN Eller kreatininclearance ≥40 mL/min (med Cockcroft-Gault-formel) för deltagare med kreatininnivåer över institutionellt normala
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Negativt uringraviditetstest för fertila kvinnor.
• Deltagaren måste kunna svälja piller.
• Deltagaren är kapabel att förstå och följa protokollet och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som har fått en tidigare cabozantinib.
• Deltagare som tidigare har fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-Cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab och alla andra antikroppar eller läkemedel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar)
• Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Deltagaren har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter stora blodkärl eller radiografiska bevis på betydande kavitära lungskador.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib eller nivolumab.
• Deltagare som får några starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 14 dagar före registrering är inte berättigade. Kronisk behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte tillåten.

• Kardiovaskulära störningar inklusive:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening;
  • Samtidig okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen;
  • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom;
  • QTcF-intervall >500 msek

  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • instabil angina pectoris;
    • kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
    • stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
    • hjärtinfarkt;

• GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

  • Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), aktiv divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcken.
  • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före screening

• Tromboemboliska händelser inom 6 månader efter registrering.

  • Obs: Lågdos aspirin ≤ 81 mg/dag är tillåtet. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos patienter som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före registrering. Behandling med warfarin är inte tillåten.

• Försökspersonen har upplevt några betydande blödningsepisoder, inklusive:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Kliniskt signifikant hemoptys (> 0,5 tesked) inom 3 månader efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
  • Individer med en historia av olika maligniteter är inte berättigade förutom under följande omständigheter: Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år eller bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten.
• Deltagaren har en aktiv infektion som kräver IV-antibiotika
• Alla aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar. Deltagare med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (t.ex. celiaki) är tillåtna att registrera sig.
• Patienten har ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin. Adrenal ersättningssteroidsjukdom är tillåten i frånvaro av autoimmun sjukdom.
• Deltagaren är känd för att vara positiv för humant immunbristvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positiva deltagare med icke-detekterbar virusmängd på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cabozantinib och nivolumab.
• Deltagaren har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och medan han deltog i försöket. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin. Det är tillåtet att använda det inaktiverade vaccinet mot säsongsinfluensa (Fluzone®).
• Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom cabozantinib och nivolumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cabozantinib och nivolumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cabozantinib och nivolumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och efter behandling. Kvinnor i fertil ålder som får nivolumab kommer att instrueras att använda preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab. Preventivmedel måste användas i 4 månader efter sista dosen av cabozantinib.