Cabozantinib et Nivolumab pour les tumeurs carcinoïdes

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'une tumeur neuroendocrine localement non résécable ou métastatique bien différenciée d'origine non pancréatique (c'est-à-dire carcinoïde)
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients doivent présenter des signes de progression radiographique de la maladie au cours des 12 derniers mois.

• Patients ayant reçu au moins une ligne de traitement, qui peut inclure un traitement par analogue de la somatostatine. Les participants doivent être correctement récupérés des toxicités aiguës d'un traitement antérieur.

  • Un traitement antérieur par un analogue de la somatostatine est autorisé. La poursuite du traitement par analogue de la somatostatine est autorisée à condition que la dose soit stable depuis 2 mois.
  • Chimiothérapie antérieure : les participants doivent avoir cessé de recevoir un traitement de chimiothérapie cytotoxique pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
  • Traitement biologique antérieur : les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique au moins 28 jours avant l'inscription. La durée peut être réduite à 14 jours pour les agents à courte demi-vie.
  • Traitement antérieur par un analogue de la somatostatine radiomarqué : les participants doivent avoir terminé un traitement par un analogue de la somatostatine radiomarqué au moins 6 semaines avant l'inscription.
  • Une embolisation antérieure de l'artère hépatique ou des thérapies ablatives sont autorisées si la maladie mesurable reste en dehors de la zone traitée ou s'il existe une progression documentée de la maladie dans un site traité. Un traitement antérieur dirigé vers le foie ou ablatif doit être terminé au moins 28 jours avant l'enregistrement.

  • Radiothérapie antérieure : la radiothérapie doit être effectuée dans les délais suivants

    • i) Radiothérapie de la cavité thoracique ou de l'abdomen dans les 4 semaines précédant l'inscription.
    • ii) Radiothérapie des lésions osseuses dans les 2 semaines précédant l'inscription.
    • iii) Radiothérapie sur tout autre site dans les 4 semaines précédant l'inscription.
    • REMARQUE : Dans tous les cas, il doit y avoir une récupération complète et aucune complication en cours d'une radiothérapie antérieure.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (ou 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • créatinine < 1,5 × LSN Ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault) pour les participants dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
  • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules.
• Le participant est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants ayant déjà reçu un cabozantinib.
• Les participants ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab et tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Le participant a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins ou des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires importantes.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à cabozantinib ou nivolumab.
• Les participants recevant des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant l'inscription ne sont pas éligibles. Un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 n'est pas autorisé.

• Troubles cardiovasculaires, notamment :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ;
  • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ;
  • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ;
  • Intervalle QTcF > 500 ms

  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • angine de poitrine instable;
    • arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
    • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique);
    • infarctus du myocarde;

• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

  • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire active (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite active, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le dépistage

• Événements thromboemboliques dans les 6 mois suivant l'enregistrement.

  • Remarque : l'aspirine à faible dose ≤ 81 mg/jour est autorisée. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les patients sous dose stable d'HBPM depuis au moins 6 semaines avant l'enregistrement. Le traitement par la warfarine n'est pas autorisé.

• Le sujet a connu des épisodes hémorragiques importants, notamment :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie cliniquement significative (> 0,5 cuillère à café) dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Les personnes ayant des antécédents de tumeurs malignes différentes ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles n'ont pas de maladie depuis au moins 3 ans ou sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette malignité.
• Le participant a une infection active nécessitant des antibiotiques IV
• Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (par ex. coeliaque) sont autorisés à s'inscrire.
• Le patient a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. La corticothérapie de remplacement des surrénales est autorisée en l'absence de maladie auto-immune.
• Le participant est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC. Les participants séropositifs avec des charges virales non détectables sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le cabozantinib et le nivolumab.
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant sa participation à l'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. L'utilisation du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (Fluzone®) est autorisée.
• Les femmes gestantes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le cabozantinib et le nivolumab sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par cabozantinib et nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par cabozantinib et nivolumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, des méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et après le traitement. Les femmes en âge de procréer recevant nivolumab seront invitées à adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab. La contraception doit être utilisée pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib.