카르시노이드 종양에 대한 카보잔티닙 및 니볼루맙

포함 기준:

• 비췌장성(즉, 카르시노이드) 기원의 국소 절제 불가능 또는 전이성 잘 분화된 신경내분비 종양 환자
• 참여자는 기존 기술로 20mm 이상 또는 ≥ 20mm로 최소 한 차원(비결절 병변의 경우 기록할 가장 긴 직경 및 결절 병변의 단축)에서 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 임상 검사에 의한 나선형 CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 10mm. 측정 가능한 질병의 평가에 대해서는 섹션 11을 참조하십시오.
• 환자는 지난 12개월 이내에 방사선학적 질병 진행의 증거가 있어야 합니다.

• 소마토스타틴 유사체 요법을 포함할 수 있는 적어도 한 가지 요법을 받은 환자. 참가자는 이전 치료의 급성 독성에서 적절하게 회복되어야 합니다.

  • 사전 소마토스타틴 아날로그 요법이 허용됩니다. 용량이 2개월 동안 안정적이라면 소마토스타틴 유사체 요법의 지속이 허용됩니다.
  • 이전 화학요법: 참여자는 등록 전 최소 14일 동안 세포독성 화학요법 치료를 중단했어야 합니다.
  • 이전 생물학적 요법: 환자는 등록 최소 28일 전에 모든 생물학적 요법을 중단해야 합니다. 반감기가 짧은 제제의 경우 기간이 14일로 단축될 수 있습니다.
  • 이전 방사성 표지 소마토스타틴 유사체 요법: 참가자는 등록 최소 6주 전에 방사성 표지 소마토스타틴 유사체 요법을 완료해야 합니다.
  • 치료 부위 밖에 측정 가능한 질병이 남아 있거나 치료 부위에서 문서화된 질병 진행이 있는 경우 사전 간동맥 색전술 또는 절제 요법이 허용됩니다. 사전 간 지정 또는 절제 치료는 등록 최소 28일 전에 완료되어야 합니다.

  • 이전 방사선 요법: 방사선 요법은 다음 일정에 따라 완료되어야 합니다.

    • i) 등록 전 4주 이내에 흉강 또는 복부에 대한 방사선 요법.
    • ii) 등록 전 2주 이내에 뼈 병변에 대한 방사선 요법.
    • iii) 등록 전 4주 이내에 다른 부위에 대한 방사선 요법.
    • 참고: 모든 경우에 완전한 회복이 있어야 하며 이전 방사선 요법으로 인한 진행 중인 합병증이 없어야 합니다.
• 연령 ≥ 18세.
• ECOG 수행도 ≤1(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조)

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 기관 정상 상한(ULN)(또는 문서화된 길버트 증후군이 있는 환자의 경우 2.0 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN 또는 ≤ 3 × ULN(문서화된 간 전이가 있는 참가자의 경우)
  • 크레아티닌 <1.5 × ULN 또는 기관 정상 이상의 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 크레아티닌 청소율 ≥40 mL/min(Cockcroft-Gault 공식 사용)
  • 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1
  • PT/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 1.3 연구 치료의 첫 투여 전 7일 이내 실험실 ULN.
• 가임기 여성을 위한 음성 소변 임신 검사.
• 참가자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 참가자는 프로토콜을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.

제외 기준:

• 연구 치료제의 첫 투여 전 8주 이내의 주요 수술(예: 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 최초 투여 1개월 전, 경미한 수술(예: 단순 절제, 발치)로 인한 상처 치유는 최초 투여 최소 10일 전에 이루어져야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 다른 조사 요원을 받고 있는 참여자.
• 이전에 카보잔티닙을 투여받은 참가자.
• 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137 또는 항세포독성 T-림프구 관련 항원-4(CTLA-4) 항체(포함 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙 및 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물)
• 알려진 뇌 전이가 있는 참가자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
• 참여자는 주요 혈관과 접촉, 침범 또는 둘러싸는 종양이 있거나 심각한 공동성 폐 병변의 방사선학적 증거가 있습니다.
• 카보잔티닙 또는 니볼루맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 등록 전 14일 이내에 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제를 받은 참가자는 자격이 없습니다. CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제를 사용한 만성 치료는 허용되지 않습니다.

• 다음을 포함한 심혈관 질환:

  • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 시점에 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(중증);
  • 연구 치료의 첫 번째 용량의 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 150 mm Hg 수축기 또는 > 100 mm Hg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압;
  • 선천성 긴 QT 증후군의 병력;
  • QTcF 간격 >500msec

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

    • 불안정 협심증;
    • 임상적으로 유의한 심장 부정맥;
    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작(TIA) 또는 기타 허혈 사건 포함);
    • 심근 경색증;

• GI 장애, 특히 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 장애:

  • 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 활동성 염증성 장 질환(예: 크론병), 활동성 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염 또는 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄
  • 스크리닝 전 6개월 이내 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 복강 내 농양

• 등록 6개월 이내의 혈전색전증 사건.

  • 참고: 저용량 아스피린 ≤ 81mg/일은 허용됩니다. 치료 용량의 LMWH를 사용한 항응고는 등록 전 최소 6주 동안 LMWH의 안정적인 용량을 사용 중인 환자에게 허용됩니다. 와파린 치료는 허용되지 않습니다.

• 피험자는 다음을 포함하여 심각한 출혈 에피소드를 경험했습니다.

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의미한 위장관 출혈
  • 연구 치료제의 첫 투여 후 3개월 이내에 임상적으로 유의한 객혈(> 0.5 티스푼)
  • 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후
  • 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고 자격이 없습니다. 다른 악성 병력이 있는 개인은 최소 3년 동안 질병이 없었거나 조사자가 재발 위험이 낮은 것으로 간주하는 경우 자격이 있습니다. 그 악성.
• 참가자는 IV 항생제가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환. 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증) 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태(예: 셀리악병)에 가입할 수 있습니다.
• 환자는 만성 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태를 가지고 있습니다. 부신 대체 스테로이드 질환은 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
• 참가자는 인체 면역결핍 바이러스(HIV), HepBsAg 또는 HCV RNA에 대해 양성인 것으로 알려져 있습니다. 조합 항레트로바이러스 요법에서 검출할 수 없는 바이러스 로드가 있는 HIV 양성 참가자는 카보잔티닙 및 니볼루맙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다.
• 참가자는 시험 치료의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 그리고 시험에 참여하는 동안 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, BCG 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 비활성화된 계절 인플루엔자 백신(Fluzone®)의 사용이 허용됩니다.
• 카보잔티닙 및 니볼루맙은 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 임신 또는 수유중인 여성은 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 카보잔티닙과 니볼루맙으로 치료를 받는 경우 이차적으로 수유 영아에게 이상반응이 발생할 가능성은 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 카보잔티닙과 니볼루맙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그들의 파트너는 연구 과정 동안 및 치료 후 의학적으로 허용되는 피임 방법(예: 남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 격막을 포함하는 차단 방법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 니볼루맙을 받는 가임 여성은 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월의 기간 동안 피임을 준수하도록 지시받을 것입니다. 니볼루맙을 받고 WOCBP로 성적으로 활발한 남성은 니볼루맙의 마지막 투여 후 7개월의 기간 동안 피임법을 준수하도록 지시받을 것입니다. 피임법은 카보잔티닙의 마지막 투여 후 4개월 동안 사용해야 합니다.