Kabosantinibi ja nivolumabi karsinoidikasvaimiin

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on paikallisesti leikkaamaton tai metastaattinen, hyvin erilaistunut neuroendokriininen kasvain, joka ei ole haimaperäistä (eli karsinoidista) peräisin
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Potilailla on oltava todisteita röntgensairauden etenemisestä viimeisten 12 kuukauden aikana.

• Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä hoitolinjaa, joka voi sisältää somatostatiinianalogihoidon. Osallistujien tulee toipua riittävästi aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.

  • Aikaisempi somatostatiinianalogihoito on sallittu. Somatostatiinianalogihoidon jatkaminen on sallittua, jos annos on pysynyt vakaana 2 kuukauden ajan.
  • Aikaisempi kemoterapia: Osallistujien on oltava poissa sytotoksisesta kemoterapiasta vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista.
  • Aikaisempi biologinen hoito: Potilaiden on lopetettava kaikki biologinen hoito vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä. Kesto voidaan lyhentää 14 päivään aineilla, joilla on lyhyt puoliintumisaika.
  • Aikaisempi radioleimattu somatostatiinianalogihoito: Osallistujien on oltava suorittaneet radioleimatun somatostatiinianalogihoidon vähintään 6 viikkoa ennen ilmoittautumista.
  • Aiempi maksavaltimon embolisaatio tai ablatiiviset hoidot ovat sallittuja, jos mitattavissa oleva sairaus jää hoidetun alueen ulkopuolelle tai jos hoidetulla alueella on dokumentoitu sairauden eteneminen. Aiempi maksaohjattu tai ablatiivinen hoito on suoritettava vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä.

  • Aikaisempi sädehoito: Sädehoito on saatava päätökseen seuraavien aikataulujen mukaisesti

    • i) Rintaontelon tai vatsan sädehoito 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
    • ii) Sädehoito luuvaurioille 2 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
    • iii) Sädehoito mihin tahansa muuhun paikkaan 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
    • HUOMAUTUS: Kaikissa tapauksissa aiemman sädehoidon tulee olla täysin toipunut eikä jatkuvia komplikaatioita.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin laitoksen yläraja (tai 2,0 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 3 × ULN osallistujille, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja
  • kreatiniini <1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
  • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Negatiivinen virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.
• Osallistujan tulee kyetä nielemään pillereitä.
• Osallistuja ymmärtää pöytäkirjan ja noudattaa sitä ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan.

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus (esim. GI-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä annosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin kabosantinibia.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien nivolumabi, pembrolitsumabi, ipilimumabi ja mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin)
• Osallistujat, joilla on tiedossa aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Osallistujalla on kasvain, joka on kosketuksissa suuriin verisuoniin, tunkeutuu suuriin verisuoniin tai ympäröi niitä, tai hänellä on radiografisia todisteita merkittävistä ontelokeuhkovaurioista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi tai nivolumabi.
• Osallistujat, jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai induktoreita 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, eivät ole kelvollisia. Krooninen hoito vahvoilla CYP3A4:n estäjillä tai indusoijilla ei ole sallittua.

• Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana;
  • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta;
  • Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa;
  • QTcF-väli > 500 ms

  • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • epästabiili angina pectoris;
    • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt;
    • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma);
    • sydäninfarkti;

• Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

  • Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavatauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), aktiivinen divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostuloaukko
  • Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa

• Tromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.

  • Huomautus: Pieni annos aspiriinia ≤ 81 mg/vrk on sallittu. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu potilaille, jotka saavat vakaata LMWH-annoksia vähintään 6 viikon ajan ennen rekisteröintiä. Varfariinihoitoa ei sallita.

• Potilaalla on ollut merkittäviä verenvuotojaksoja, mukaan lukien:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kliinisesti merkittävä hemoptysis (> 0,5 tl) 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Henkilöt, joilla on ollut erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa tilanteissa: Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta tai tutkijan mielestä heillä on alhainen riski taudin uusiutumiseen. tuo pahanlaatuisuus.
• Osallistujalla on aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja
• Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (esim. keliakia) saavat ilmoittautua.
• Potilaalla on sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista lääkitystä. Lisämunuaisen korvaussteroidisairaus on sallittu, jos autoimmuunisairautta ei ole.
• Osallistujan tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), HepBsAg:lle tai HCV-RNA:lle. HIV-positiiviset osallistujat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa antiretroviraalista yhdistelmähoitoa varten, eivät kelpaa, koska kabotsantinibin ja nivolumabin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
• Osallistuja on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuume, rabies, BCG ja lavantautirokote. Inaktivoidun kausi-influenssarokotteen (Fluzone®) käyttö on sallittua.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kabotsantinibi ja nivolumabi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai keskenmenovaikutuksia. Koska äidin kabotsantinibillä ja nivolumabilla hoidetun äidin hoitoon liittyy tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kabotsantinibillä ja nivolumabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja hoidon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia naisia, jotka saavat nivolumabia, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen. Ehkäisyä on käytettävä 4 kuukauden ajan viimeisen kabotsantinibi-annoksen jälkeen.