Cabozantinib y nivolumab para tumores carcinoides

Criterios de inclusión:

• Pacientes con tumor neuroendocrino bien diferenciado localmente irresecable o metastásico de origen no pancreático (es decir, carcinoide)
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener evidencia de progresión radiográfica de la enfermedad en los últimos 12 meses.

• Pacientes que han recibido al menos una línea de terapia, que puede incluir terapia con análogos de somatostatina. Los participantes deben recuperarse adecuadamente de las toxicidades agudas del tratamiento anterior.

  • Se permite la terapia previa con análogos de somatostatina. Se permite la continuación de la terapia con análogos de somatostatina siempre que la dosis se haya mantenido estable durante 2 meses.
  • Quimioterapia previa: los participantes deben haber estado fuera del tratamiento con quimioterapia citotóxica durante al menos 14 días antes del registro.
  • Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 28 días antes del registro. La duración puede acortarse a 14 días para agentes con vidas medias cortas.
  • Terapia previa con análogos de somatostatina radiomarcados: los participantes deben haber completado la terapia con análogos de somatostatina radiomarcados al menos 6 semanas antes del registro.
  • Se permite la embolización previa de la arteria hepática o las terapias ablativas si la enfermedad medible permanece fuera del área tratada o si hay una progresión documentada de la enfermedad en un sitio tratado. El tratamiento ablativo o dirigido al hígado debe completarse al menos 28 días antes del registro.

  • Radioterapia previa: la radioterapia debe completarse según los siguientes plazos

    • i) Radioterapia en la cavidad torácica o abdomen dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
    • ii) Radioterapia a las lesiones óseas dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
    • iii) Radioterapia a cualquier otro sitio dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
    • NOTA: En todos los casos, debe haber una recuperación completa y sin complicaciones continuas de la radioterapia previa.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN) (o 2,0 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN o ≤ 3 × ULN para participantes con metástasis hepática documentada
  • creatinina <1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1
  • Prueba de PT/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 del ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres en edad fértil.
• El participante debe poder tragar pastillas.
• El participante es capaz de comprender y cumplir el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que hayan recibido cabozantinib anteriormente.
• Los participantes que hayan recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab y cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control)
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• El participante tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo los principales vasos sanguíneos o evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitarias significativas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib o nivolumab.
• Los participantes que reciben inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al registro no son elegibles. No se permite el tratamiento crónico con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.

• Trastornos cardiovasculares que incluyen:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección;
  • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
  • Cualquier historial de síndrome de QT largo congénito;
  • Intervalo QTcF >500 ms

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • angina de pecho inestable;
    • arritmias cardíacas clínicamente significativas;
    • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
    • infarto de miocardio;

• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

  • Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis activa, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la selección

• Eventos tromboembólicos dentro de los 6 meses posteriores al registro.

  • Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina ≤ 81 mg/día. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en pacientes que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes del registro. No se permite el tratamiento con warfarina.

• El sujeto ha experimentado episodios de sangrado significativos, que incluyen:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis clínicamente significativa (> 0,5 cucharaditas) dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Las personas con antecedentes de diferentes neoplasias malignas no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años o si el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de la enfermedad. esa malignidad.
• El participante tiene una infección activa que requiere antibióticos por vía intravenosa.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (p. enfermedad celíaca) pueden inscribirse.
• El paciente tiene una condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. La enfermedad de esteroides de reemplazo suprarrenal está permitida en ausencia de una enfermedad autoinmune.
• Se sabe que el participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HepBsAg o ARN del VHC. Los participantes VIH positivos con cargas virales no detectables en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cabozantinib y nivolumab.
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participaba en el ensayo. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada (Fluzone®).
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque cabozantinib y nivolumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib y nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantinib y nivolumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y después del tratamiento. Se indicará a las mujeres en edad fértil que reciban nivolumab que sigan los métodos anticonceptivos durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab. La anticoncepción debe usarse durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib.