Kabozantynib i niwolumab w leczeniu rakowiaków

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z miejscowo nieoperacyjnym lub przerzutowym dobrze zróżnicowanym guzem neuroendokrynnym pochodzenia innego niż trzustkowe (tj. rakowiaka)
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Pacjenci muszą mieć dowody radiologiczne progresji choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

• Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii, która może obejmować terapię analogiem somatostatyny. Uczestnicy powinni być odpowiednio wyleczeni z ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia.

  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia analogiem somatostatyny. Kontynuacja terapii analogiem somatostatyny jest dozwolona pod warunkiem, że dawka jest stabilna od 2 miesięcy.
  • Wcześniejsza chemioterapia: Uczestnicy muszą być odstawieni od chemioterapii cytotoksycznej przez co najmniej 14 dni przed rejestracją.
  • Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać wszelkie terapie biologiczne co najmniej 28 dni przed rejestracją. Czas trwania może być skrócony do 14 dni w przypadku środków o krótkim okresie półtrwania.
  • Wcześniejsza terapia znakowanym radioaktywnie analogiem somatostatyny: Uczestnicy muszą ukończyć terapię analogiem somatostatyny znakowanym radioaktywnie co najmniej 6 tygodni przed rejestracją.
  • Dozwolona jest wcześniejsza embolizacja tętnicy wątrobowej lub terapia ablacyjna, jeśli mierzalna choroba pozostaje poza leczonym obszarem lub udokumentowana jest progresja choroby w leczonym miejscu. Wcześniejsze leczenie ukierunkowane na wątrobę lub ablacyjne musi zostać zakończone co najmniej 28 dni przed rejestracją.

  • Wcześniejsza radioterapia: Radioterapię należy zakończyć zgodnie z następującymi ramami czasowymi

    • i) Radioterapia klatki piersiowej lub jamy brzusznej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
    • ii) Radioterapia zmian kostnych w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
    • iii) Radioterapia do dowolnego innego miejsca w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
    • UWAGA: We wszystkich przypadkach musi nastąpić całkowite wyleczenie i brak trwających powikłań po wcześniejszej radioterapii.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w danej placówce (lub 2,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN lub ≤ 3 × ULN dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • kreatynina <1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) u uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Negatywny test ciążowy z moczu dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej kabozantynib.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym niwolumab, pembrolizumab, ipilimumab i wszelkie inne przeciwciała lub leki specyficznie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• U uczestnika guz styka się, nacieka lub otacza główne naczynia krwionośne lub radiologiczne dowody znacznych jamistych zmian w płucach.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu lub niwolumabu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rejestracją nie kwalifikują się. Przewlekłe leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 jest niedozwolone.

• Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego;
  • współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku;
  • Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT;
  • Odstęp QTcF >500 ms

  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • niestabilna dusznica bolesna;
    • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
    • udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
    • zawał mięśnia sercowego;

• Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

  • Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, czynne zapalenie jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), czynne zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
  • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym

• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.

  • Uwaga: Dozwolona jest niska dawka aspiryny ≤ 81 mg/dzień. Leczenie przeciwzakrzepowe terapeutycznymi dawkami LMWH jest dozwolone u pacjentów, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed rejestracją. Leczenie warfaryną jest niedozwolone.

• Pacjent doświadczył jakichkolwiek znaczących epizodów krwawienia, w tym:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Klinicznie istotne krwioplucie (> 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata lub zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu ta złośliwość.
• Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą podawania antybiotyków dożylnie
• Każda aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (np. celiakia) mogą się zapisać.
• Stan pacjenta wymaga przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego. Choroby steroidowe zastępujące nadnercza są dozwolone w przypadku braku choroby autoimmunologicznej.
• Wiadomo, że uczestnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), HepBsAg lub HCV RNA. Uczestnicy HIV-pozytywni z niewykrywalną miano wirusa w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z kabozantynibem i niwolumabem.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (Fluzone®).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ kabozantynib i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozantynibem i niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantynibem i niwolumabem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatyw dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i po leczeniu. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące niwolumab zostaną poinstruowane, aby stosowały antykoncepcję przez okres 5 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki niwolumabu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Antykoncepcję należy stosować przez 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu.