Cabozantinib en Nivolumab voor carcinoïde tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten met lokaal inoperabele of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor van niet-pancreas (dwz carcinoïde) oorsprong
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten moeten bewijs hebben van radiografische ziekteprogressie in de afgelopen 12 maanden.

• Patiënten die ten minste één therapielijn hebben gekregen, waaronder somatostatine-analoogtherapie. Deelnemers moeten voldoende hersteld zijn van acute toxiciteiten van eerdere behandelingen.

  • Voorafgaande therapie met somatostatine-analogen is toegestaan. Voortzetting van de behandeling met somatostatine-analogen is toegestaan ​​op voorwaarde dat de dosis gedurende 2 maanden stabiel is gebleven.
  • Voorafgaande chemotherapie: deelnemers moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan registratie geen behandeling met cytotoxische chemotherapie hebben gehad.
  • Voorafgaande biologische therapie: Patiënten moeten alle biologische therapie ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie hebben gestaakt. De duur kan worden verkort tot 14 dagen voor middelen met korte halfwaardetijden.
  • Voorafgaande therapie met radioactief gelabeld somatostatine-analoog: Deelnemers moeten ten minste 6 weken voorafgaand aan de registratie de therapie met radioactief gelabeld somatostatine-analoog hebben voltooid.
  • Eerdere embolisatie van de leverslagader of ablatieve therapieën zijn toegestaan ​​als meetbare ziekte buiten het behandelde gebied blijft of als er gedocumenteerde ziekteprogressie is in een behandelde plaats. Voorafgaande levergerichte of ablatieve behandeling moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie zijn afgerond.

  • Voorafgaande bestralingstherapie: bestralingstherapie moet worden voltooid volgens de volgende tijdlijnen

    • i) Bestraling van de borstholte of de buik binnen 4 weken voor aanmelding.
    • ii) Bestraling van botlaesies binnen 2 weken voorafgaand aan aanmelding.
    • iii) Radiotherapie op een andere locatie binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie.
    • OPMERKING: In alle gevallen moet er sprake zijn van volledig herstel en mogen er geen verdere complicaties zijn door eerdere radiotherapie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN of ≤ 3 × ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • creatinine <1,5 × ULN Of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (gebruikmakend van Cockcroft-Gault-formule) voor deelnemers met creatininespiegels boven institutioneel normaal
  • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Negatieve urinezwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken.
• De deelnemer is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand voor de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die eerder cabozantinib hebben gekregen.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab en elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• De deelnemer heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult, of radiografisch bewijs van significante cavitaire longlaesies.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib of nivolumab.
• Deelnemers die binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie sterke remmers of inductoren van CYP3A4 krijgen, komen niet in aanmerking. Chronische behandeling met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 is niet toegestaan.

• Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

  • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening;
  • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
  • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom;
  • QTcF-interval >500 msec

  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • instabiele angina pectoris;
    • klinisch significante hartritmestoornissen;
    • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of andere ischemische gebeurtenis);
    • hartinfarct;

• Aandoeningen van het maagdarmstelsel, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

  • Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, actieve inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn), actieve diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang
  • Abdominale fistel, maagdarmperforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor screening

• Trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden na registratie.

  • Opmerking: een lage dosis aspirine ≤ 81 mg/dag is toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij patiënten die minimaal 6 weken voorafgaand aan de registratie een stabiele dosis LMWH hebben gekregen. Behandeling met warfarine is niet toegestaan.

• De proefpersoon heeft significante bloedingen meegemaakt, waaronder:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Klinisch significante bloedspuwing (> 0,5 theelepel) binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
  • Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest of door de onderzoeker worden geacht een laag risico te hebben op herhaling van die maligniteit.
• Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn
• Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling behoeven, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (bijv. coeliakie) mogen zich inschrijven.
• Patiënt heeft een medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie nodig is. Bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een auto-immuunziekte.
• Van de deelnemer is bekend dat hij positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), HepBsAg of HCV-RNA. Hiv-positieve deelnemers met niet-detecteerbare virale lasten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cabozantinib en nivolumab.
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rubella, waterpokken/zoster, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus. Het gebruik van het geïnactiveerde seizoensgriepvaccin (Fluzone®) is toegestaan.
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat cabozantinib en nivolumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozantinib en nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cabozantinib en nivolumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en na de behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden en nivolumab krijgen, zullen worden geïnstrueerd anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab. Anticonceptie moet gedurende 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib worden gebruikt.