Cabozantinib e Nivolumab para Tumores Carcinóides

Critério de inclusão:

• Pacientes com tumor neuroendócrino bem diferenciado localmente irressecável ou metastático de origem não pancreática (isto é, carcinoide)
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes devem ter evidência de progressão radiográfica da doença nos últimos 12 meses.

• Pacientes que receberam pelo menos uma linha de terapia, que pode incluir terapia com análogos de somatostatina. Os participantes devem estar adequadamente recuperados das toxicidades agudas do tratamento anterior.

  • A terapia prévia com análogos de somatostatina é permitida. A continuação da terapia com análogos de somatostatina é permitida, desde que a dose seja estável por 2 meses.
  • Quimioterapia prévia: Os participantes devem estar sem tratamento com quimioterapia citotóxica por pelo menos 14 dias antes do registro.
  • Terapia biológica anterior: Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 28 dias antes do registro. A duração pode ser reduzida para 14 dias para agentes com meias-vidas curtas.
  • Terapia anterior com análogos de somatostatina marcados radioativamente: Os participantes devem ter completado a terapia com análogos de somatostatina marcados radioativamente pelo menos 6 semanas antes do registro.
  • A embolização prévia da artéria hepática ou terapias ablativas são permitidas se a doença mensurável permanecer fora da área tratada ou se houver progressão documentada da doença em um local tratado. O tratamento prévio direcionado ao fígado ou ablativo deve ser concluído pelo menos 28 dias antes do registro.

  • Radioterapia prévia: A radioterapia deve ser concluída de acordo com os seguintes cronogramas

    • i) Radioterapia na cavidade torácica ou no abdome nas 4 semanas anteriores ao registro.
    • ii) Radioterapia para lesões ósseas nas 2 semanas anteriores ao registro.
    • iii) Radioterapia para qualquer outro local dentro de 4 semanas antes do registro.
    • OBSERVAÇÃO: Em todos os casos, deve haver recuperação completa e nenhuma complicação contínua da radioterapia anterior.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior normal institucional (LSN) (ou 2,0 x LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • creatinina <1,5 × LSN Ou depuração de creatinina ≥40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1
  • Teste de PT/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Teste de gravidez de urina negativo para mulheres com potencial para engravidar.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos.
• O participante é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes que receberam um cabozantinibe anterior.
• Participantes que receberam terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab e qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de checkpoint)
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• O participante tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo grandes vasos sanguíneos ou evidência radiográfica de lesões pulmonares cavitárias significativas.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinib ou nivolumab.
• Os participantes que receberam inibidores fortes ou indutores de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do registro não são elegíveis. O tratamento crônico com fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não é permitido.

• Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem;
  • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito;
  • Intervalo QTcF > 500 mseg

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • angina de peito instável;
    • arritmias cardíacas clinicamente significativas;
    • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
    • infarto do miocárdio;

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

  • Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite ativa, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da triagem

• Eventos tromboembólicos dentro de 6 meses após o registro.

  • Nota: A aspirina em baixa dose ≤ 81 mg/dia é permitida. A anticoagulação com doses terapêuticas de HBPM é permitida em pacientes que estão em uma dose estável de HBPM por pelo menos 6 semanas antes do registro. O tratamento com varfarina não é permitido.

• O sujeito experimentou qualquer episódio de sangramento significativo, incluindo:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise clinicamente significativa (> 0,5 colher de chá) dentro de 3 meses após a primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência de essa malignidade.
• O participante tem uma infecção ativa que requer antibióticos IV
• Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um gatilho externo (por exemplo, doença celíaca) podem se inscrever.
• O paciente tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. A doença de esteroides de reposição adrenal é permitida na ausência de doença autoimune.
• O participante é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA. Participantes HIV positivos com cargas virais não detectáveis ​​em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com cabozantinibe e nivolumabe.
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. É permitido o uso da vacina inativada contra influenza sazonal (Fluzone®).
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque o cabozantinibe e o nivolumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe e nivolumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cabozantinibe e nivolumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e após o tratamento. Mulheres com potencial para engravidar recebendo nivolumab serão instruídas a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de nivolumab. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab. A contracepção deve ser usada por 4 meses após a última dose de cabozantinibe.