Cabozantinib und Nivolumab für Karzinoidtumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit lokal inoperablem oder metastasiertem, gut differenziertem neuroendokrinen Tumor nicht-pankreatischen (d. h. karzinoiden) Ursprungs
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Patienten müssen nachweislich eine radiologische Krankheitsprogression innerhalb der letzten 12 Monate aufweisen.

• Patienten, die mindestens eine Therapielinie erhalten haben, die eine Somatostatin-Analoga-Therapie umfassen kann. Die Teilnehmer sollten sich angemessen von akuten Toxizitäten der vorherigen Behandlung erholt haben.

  • Eine vorherige Somatostatin-Analoga-Therapie ist erlaubt. Die Fortsetzung der Somatostatin-Analoga-Therapie ist zulässig, sofern die Dosis seit 2 Monaten stabil ist.
  • Vorherige Chemotherapie: Die Teilnehmer müssen vor der Registrierung mindestens 14 Tage lang keine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben.
  • Vorherige biologische Therapie: Die Patienten müssen alle biologischen Therapien mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgebrochen haben. Bei Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit kann die Dauer auf 14 Tage verkürzt werden.
  • Vorherige Therapie mit radioaktiv markiertem Somatostatin-Analogon: Die Teilnehmer müssen die Therapie mit radioaktiv markiertem Somatostatin-Analogon mindestens 6 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen haben.
  • Eine vorherige Leberarterienembolisation oder ablative Therapien sind zulässig, wenn eine messbare Erkrankung außerhalb des behandelten Bereichs verbleibt oder eine dokumentierte Krankheitsprogression an einer behandelten Stelle vorliegt. Eine vorherige lebergerichtete oder ablative Behandlung muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein.

  • Vorherige Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss gemäß den folgenden Fristen abgeschlossen sein

    • i) Strahlentherapie der Brusthöhle oder des Abdomens innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
    • ii) Strahlentherapie von Knochenläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.
    • iii) Strahlentherapie an einer anderen Stelle innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.
    • HINWEIS: In allen Fällen muss es zu einer vollständigen Genesung kommen und es dürfen keine anhaltenden Komplikationen durch eine vorherige Strahlentherapie auftreten.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Institutional Upper Limit of Normal) (oder 2,0 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 der Labor-ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Negativer Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor Cabozantinib erhalten haben.
• Teilnehmer, die eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten haben (einschließlich Nivolumab, Pembrolizumab, Ipilimumab und alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Der Teilnehmer hat einen Tumor, der mit großen Blutgefäßen in Kontakt kommt, diese eindringt oder umschließt, oder röntgenologische Beweise für signifikante kavernöse Lungenläsionen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib oder Nivolumab zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine chronische Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist nicht erlaubt.

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings;
  • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  • Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms;
  • QTcF-Intervall >500 ms

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • instabile Angina pectoris;
    • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
    • Herzinfarkt;

• GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

  • In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, aktive entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), aktive Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs
  • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening

• Thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung.

  • Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin ≤ 81 mg/Tag ist erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der Registrierung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben. Eine Behandlung mit Warfarin ist nicht erlaubt.

• Das Subjekt hat signifikante Blutungsepisoden erlebt, einschließlich:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Klinisch signifikante Hämoptyse (> 0,5 Teelöffel) innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • Personen mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen diese Bösartigkeit.
• Der Teilnehmer hat eine aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert
• Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser (z. Zöliakie) sind zur Einschreibung zugelassen.
• Der Patient hat eine Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Nebennierenersatzsteroiderkrankungen sind in Abwesenheit einer Autoimmunerkrankung zulässig.
• Der Teilnehmer ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA. HIV-positive Teilnehmer mit nicht nachweisbarer Viruslast unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cabozantinib und Nivolumab nicht teilnahmeberechtigt.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Fluzone®) ist erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib und Nivolumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib und Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib und Nivolumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und nach der Behandlung medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis an die Empfängnisverhütung zu halten. Nach der letzten Gabe von Cabozantinib muss 4 Monate lang eine Empfängnisverhütung angewendet werden.