卡博替尼和纳武单抗治疗类癌

纳入标准：

• 患有非胰腺（即类癌）来源的局部不可切除或转移性分化良好的神经内分泌肿瘤的患者
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 患者必须有过去 12 个月内放射学疾病进展的证据。

• 接受过至少一种治疗的患者，其中可能包括生长抑素类似物治疗。 参与者应从先前治疗的急性毒性中充分恢复。

  • 允许先前的生长抑素类似物治疗。 如果剂量已稳定 2 个月，则允许继续使用生长抑素类似物治疗。
  • 既往化疗：参与者必须在注册前至少 14 天停止接受细胞毒性化疗。
  • 先前的生物治疗：患者必须在注册前至少 28 天停止所有生物治疗。 对于半衰期短的药物，持续时间可能会缩短至 14 天。
  • 先前放射性标记的生长抑素类似物治疗：参与者必须在注册前至少 6 周完成放射性标记的生长抑素类似物治疗。
  • 如果可测量的疾病仍在治疗区域之外或在治疗部位有记录的疾病进展，则允许事先进行肝动脉栓塞或消融治疗。 必须在注册前至少 28 天完成先前的肝脏导向或消融治疗。

  • 先前的放射治疗：必须按照以下时间表完成放射治疗

    • i) 注册前 4 周内对胸腔或腹部进行放射治疗。
    • ii) 注册前 2 周内对骨病变进行放射治疗。
    • iii) 注册前 4 周内对任何其他部位进行放射治疗。
    • 注：在所有情况下，必须完全康复，并且之前的放疗没有持续的并发症。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态≤1（Karnofsky ≥60%，见附录 A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素≤1.5 × 机构正常上限 (ULN)（或 2.0 x ULN，对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
  • 对于有肝转移记录的参与者，AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN
  • 对于肌酐水平高于机构正常值的参与者，肌酐 <1.5 × ULN 或肌酐清除率≥40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）
  • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1
  • 首次给药前 7 天内，PT/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 实验室 ULN。
• 育龄妇女尿妊娠试验阴性。
• 参与者必须能够吞服药片。
• 参与者能够理解并遵守协议，并已签署知情同意书。

排除标准：

• 研究治疗首次给药前 8 周内进行过大手术（例如，胃肠道手术、脑转移灶切除或活检）。 大手术的伤口必须在首次给药前 1 个月完全愈合，而小手术（例如，简单切除、拔牙）的伤口必须在首次给药前至少 10 天完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 之前接受过卡博替尼的参与者。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab 和任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）
• 患有已知脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不佳，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 参与者有肿瘤接触、侵袭或包裹主要血管或显着空洞性肺部病变的影像学证据。
• 归因于与卡博替尼或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 在注册前 14 天内接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的参与者不符合资格。 不允许使用 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂进行慢性治疗。

• 心血管疾病包括：

  • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；
  • 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；
  • 任何先天性长 QT 综合征病史；
  • QTcF 间期 >500 毫秒

  • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

    • 不稳定型心绞痛;
    • 有临床意义的心律失常；
    • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
    • 心肌梗塞;

• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

  • 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、活动性炎症性肠病（如克罗恩病）、活动性憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻
  • 筛查前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿

• 注册后 6 个月内的血栓栓塞事件。

  • 注意：允许使用≤ 81 mg/天的低剂量阿司匹林。 对于在注册前至少 6 周服用稳定剂量 LMWH 的患者，允许使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗。 不允许使用华法林治疗。

• 受试者经历过任何明显的出血事件，包括：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药后 3 个月内有临床意义的咯血（> 0.5 茶匙）
  • 研究治疗开始前 3 个月内出现肺出血的任何其他体征
  • 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病或被研究者认为复发风险低，则符合资格那个恶性肿瘤。
• 参与者患有需要静脉注射抗生素的活动性感染
• 任何活动的、已知的或怀疑的自身免疫性疾病。 患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑病、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发因素（例如 腹腔疾病）被允许注册。
• 患者的身体状况需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物治疗。 在没有自身免疫性疾病的情况下，允许肾上腺替代类固醇疾病。
• 已知参与者对人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HepBsAg 或 HCV RNA 呈阳性。 由于与 cabozantinib 和 nivolumab 的药代动力学相互作用的可能性，在联合抗逆转录病毒治疗中病毒载量检测不到的 HIV 阳性参与者不符合条件。
• 参与者在接受第一剂试验治疗之前的 28 天内以及在参加试验期间接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 允许使用灭活的季节性流感疫苗 (Fluzone®)。
• 怀孕或哺乳期女性被排除在本研究之外，因为卡博替尼和纳武单抗是具有致畸或流产作用潜力的药物。 由于母亲接受卡博替尼和纳武单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡博替尼和纳武单抗治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和治疗后使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）。 接受纳武单抗治疗的育龄妇女将被指导在最后一次纳武单抗给药后 5 个月内坚持避孕。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂 nivolumab 后的 7 个月内坚持避孕。 最后一次卡博替尼给药后必须避孕 4 个月。