Cabozantinib og Nivolumab til carcinoide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter med lokalt inoperabel eller metastatisk veldifferentieret neuroendokrin tumor af ikke-pancreatisk (dvs. carcinoid) oprindelse
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter skal have tegn på radiografisk sygdomsprogression inden for de seneste 12 måneder.

• Patienter, der har modtaget mindst én behandlingslinje, som kan omfatte somatostatinanalogterapi. Deltagerne bør være tilstrækkeligt restituerede fra akut toksicitet fra tidligere behandling.

  • Forudgående behandling med somatostatinanalog er tilladt. Fortsættelse af behandlingen med somatostatinanalog er tilladt, forudsat at dosis har været stabil i 2 måneder.
  • Forudgående kemoterapi: Deltagerne skal have været ude af behandling med cytotoksisk kemoterapi i mindst 14 dage før registrering.
  • Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have seponeret al biologisk behandling mindst 28 dage før registrering. Varigheden kan forkortes til 14 dage for midler med kort halveringstid.
  • Forudgående radiomærket somatostatinanalogterapi: Deltagerne skal have gennemført radioaktivt mærket somatostatinanalogterapi mindst 6 uger før registrering.
  • Forudgående leverarterieembolisering eller ablative terapier er tilladt, hvis målbar sygdom forbliver uden for det behandlede område, eller der er dokumenteret sygdomsprogression på et behandlet sted. Tidligere leverrettet eller ablativ behandling skal være afsluttet mindst 28 dage før registrering.

  • Forudgående strålebehandling: Strålebehandling skal gennemføres i henhold til følgende tidslinjer

    • i) Strålebehandling til thoraxhulen eller abdomen inden for 4 uger før registrering.
    • ii) Strålebehandling af knoglelæsioner inden for 2 uger før registrering.
    • iii) Strålebehandling til ethvert andet sted inden for 4 uger før registrering.
    • BEMÆRK: I alle tilfælde skal der være fuldstændig bedring og ingen igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller 2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × ULN Eller kreatininclearance ≥40 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault formel) for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale
  • Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Negativ uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.
• Deltager skal kunne sluge piller.
• Deltageren er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har modtaget en tidligere cabozantinib.
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab og ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
• Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Deltageren har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter større blodkar eller radiografisk tegn på betydelige kavitære pulmonale læsioner.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib eller nivolumab.
• Deltagere, der modtager stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før registrering, er ikke kvalificerede. Kronisk behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 er ikke tilladt.

• Kardiovaskulære lidelser, herunder:

  • Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet;
  • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom;
  • QTcF-interval >500 msek

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • ustabil angina pectoris;
    • klinisk signifikante hjertearytmier;
    • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse);
    • myokardieinfarkt;

• GI lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

  • Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), aktiv diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelkanalen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal byld inden for 6 måneder før screening

• Tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder efter registrering.

  • Bemærk: Lav dosis aspirin ≤ 81 mg/dag er tilladt. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos patienter, der er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før registrering. Behandling med warfarin er ikke tilladt.

• Forsøgspersonen har oplevet nogen betydelige blødningsepisoder, herunder:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk signifikant hæmoptyse (> 0,5 teskefuld) inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Eventuelle andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
  • Personer med en anamnese med forskellige maligniteter er ikke kvalificerede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år eller vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet.
• Deltageren har en aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika
• Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (f.eks. cøliaki) er tilladt at tilmelde sig.
• Patienten har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. Adrenal erstatningssteroidsygdom er tilladt i fravær af autoimmun sygdom.
• Deltageren er kendt for at være positiv for human immundefektvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positive deltagere med ikke-detekterbar viral belastning på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cabozantinib og nivolumab.
• Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen og mens han deltog i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Brug af den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine (Fluzone®) er tilladt.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cabozantinib og nivolumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cabozantinib og nivolumab, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med cabozantinib og nivolumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og efter behandling. Kvinder i den fødedygtige alder, der får nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Prævention skal anvendes i 4 måneder efter sidste dosis af cabozantinib.