Cabozantinib és Nivolumab karcinoid daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Nem hasnyálmirigy eredetű (azaz karcinoid eredetű) lokálisan nem reszekálható vagy metasztatikus, jól differenciált neuroendokrin daganatban szenvedő betegek
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség radiológiai progressziójáról az elmúlt 12 hónapban.

• Olyan betegek, akik legalább egy terápiás vonalat kaptak, amely magában foglalhatja a szomatosztatin analóg terápiát is. A résztvevőknek megfelelően felépülniük kell az előző kezelés során fellépő akut toxicitásokból.

  • Előzetes szomatosztatin analóg terápia megengedett. A szomatosztatin analóg terápia folytatása megengedett, feltéve, hogy az adag 2 hónapig stabil.
  • Korábbi kemoterápia: A résztvevőknek a regisztráció előtt legalább 14 napig citotoxikus kemoterápiás kezelésen kell részesülniük.
  • Korábbi biológiai terápia: A betegeknek minden biológiai terápiát abba kell hagyniuk legalább 28 nappal a regisztráció előtt. Rövid felezési idejű szerek esetén az időtartam 14 napra csökkenthető.
  • Korábbi radioaktív szomatosztatin analóg terápia: A résztvevőknek legalább 6 héttel a regisztráció előtt végre kell hajtaniuk a radioaktív szomatosztatin analóg terápiát.
  • Előzetes májartéria embolizáció vagy ablatív terápia megengedett, ha mérhető betegség a kezelt területen kívül marad, vagy dokumentált a betegség progressziója a kezelt helyen. Az előzetes májirányítású vagy ablatív kezelést legalább 28 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni.

  • Előzetes sugárterápia: A sugárterápiát az alábbi határidők szerint kell elvégezni

    • i) A mellüreg vagy a has sugárkezelése a regisztrációt megelőző 4 héten belül.
    • ii) Csontléziók sugárkezelése a regisztrációt megelőző 2 héten belül.
    • iii) Radioterápia bármely más helyre a regisztrációt megelőző 4 héten belül.
    • MEGJEGYZÉS: Minden esetben teljes felépülésnek kell bekövetkeznie, és nem lehet folyamatos szövődmény az előző sugárkezelésből.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • összbilirubin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határ (ULN) (vagy 2,0 × ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN vagy ≤ 3 × ULN a dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevőknél
  • kreatinin <1,5 × ULN vagy kreatinin-clearance ≥40 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján) az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél
  • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,3 a laboratóriumi ULN 7 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Negatív vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a tabletták lenyelésére.
• A résztvevő képes megérteni és betartani a protokollt, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Nagy műtét (pl. GI műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 8 héten belül. A nagy műtétek teljes sebgyógyulása az első adag előtt 1 hónappal, a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) pedig legalább 10 nappal az első adag előtt be kell, hogy gyógyuljon. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akik korábban kaptak kabozantinibet.
• Azok a résztvevők, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab és bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpontokat célozza meg)
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A résztvevőnek daganata van, amely érintkezik a fő vérerekkel, behatol vagy beburkolja azokat, vagy jelentős üreges tüdőelváltozások radiográfiai bizonyítékai vannak.
• A kabozantinibhez vagy a nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Azok a résztvevők, akik a regisztrációt megelőző 14 napon belül erős CYP3A4 inhibitort vagy induktort kaptak, nem jogosultak a részvételre. A CYP3A4 erős inhibitoraival vagy induktoraival végzett krónikus kezelés nem megengedett.

• Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején;
  • Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül;
  • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében;
  • QTcF intervallum >500 msec

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • instabil angina pectoris;
    • klinikailag jelentős szívritmuszavarok;
    • stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt);
    • miokardiális infarktus;

• GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

  • A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, aktív gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), aktív diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomor kivezető nyílása
  • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a szűrés előtt 6 hónapon belül

• Thromboemboliás események a regisztrációt követő 6 hónapon belül.

  • Megjegyzés: Alacsony dózisú aszpirin ≤ 81 mg/nap megengedett. Terápiás dózisú LMWH véralvadásgátló olyan betegeknél engedélyezett, akik a regisztráció előtt legalább 6 hétig stabil dózisú LMWH-t szednek. A warfarin kezelés nem megengedett.

• Az alany bármilyen jelentős vérzéses epizódot tapasztalt, beleértve:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül
  • Klinikailag jelentős hemoptysis (> 0,5 teáskanál) a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
  • Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében különböző rosszindulatú daganatok szerepeltek, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket: Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepeltek, akkor jogosultak, ha legalább 3 éve betegségtől mentesek voltak, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a betegség kiújulására. hogy rosszindulatú daganat.
• A résztvevőnek aktív fertőzése van, amely IV antibiotikumot igényel
• Bármilyen aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén (pl. cöliákia) beiratkozhatnak.
• A beteg olyan betegségben szenved, amely krónikus szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel. Autoimmun betegség hiányában a mellékvese-pótló szteroid betegség megengedett.
• A résztvevőről ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV), a HepBsAg-ra vagy a HCV RNS-re. A kombinált antiretrovirális terápiában nem észlelhető vírusterhelésű HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a kabozantinibbel és nivolumabbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• A résztvevő a kísérleti kezelés első adagját megelőző 28 napon belül élő vakcinát kapott és a vizsgálatban való részvétele alatt. Példák élő vakcinákra, de nem kizárólagosan, a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz elleni vakcina. Az inaktivált szezonális influenza vakcina (Fluzone®) használata megengedett.
• A terhes vagy szoptató nőstényeket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a kabozantinib és a nivolumab olyan szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya kabozantinib- és nivolumab-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kabozantinibbel és nivolumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálat ideje alatt és a kezelést követően orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (pl. barrier-módszerek, beleértve a férfi óvszert, női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizomzatot). A nivolumab-kezelésben részesülő, fogamzóképes nőket utasítani kell, hogy a nivolumab utolsó adagját követően 5 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat arra kell utasítani, hogy a nivolumab utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A kabozantinib utolsó adagját követő 4 hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazni.