Cabozantinib e Nivolumab per i tumori carcinoidi

Criterio di inclusione:

• Pazienti con tumore neuroendocrino ben differenziato localmente non resecabile o metastatico di origine non pancreatica (cioè carcinoide)
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti devono avere evidenza di progressione radiografica della malattia negli ultimi 12 mesi.

• Pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia, che può includere la terapia con analoghi della somatostatina. I partecipanti devono essere adeguatamente recuperati dalle tossicità acute del trattamento precedente.

  • È consentita una precedente terapia con analoghi della somatostatina. La continuazione della terapia con analoghi della somatostatina è consentita a condizione che la dose sia rimasta stabile per 2 mesi.
  • Chemioterapia precedente: i partecipanti devono essere stati sospesi dal trattamento con chemioterapia citotossica per almeno 14 giorni prima della registrazione.
  • Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche almeno 28 giorni prima della registrazione. La durata può essere ridotta a 14 giorni per agenti con emivite brevi.
  • Precedente terapia analogica della somatostatina radiomarcata: i partecipanti devono aver completato la terapia con analogo della somatostatina radiomarcata almeno 6 settimane prima della registrazione.
  • È consentita una precedente embolizzazione dell'arteria epatica o terapie ablative se la malattia misurabile rimane al di fuori dell'area trattata o se è documentata la progressione della malattia in un sito trattato. Il precedente trattamento diretto al fegato o ablativo deve essere completato almeno 28 giorni prima della registrazione.

  • Radioterapia precedente: la radioterapia deve essere completata secondo le seguenti tempistiche

    • i) Radioterapia alla cavità toracica o all'addome entro 4 settimane prima della registrazione.
    • ii) Radioterapia alle lesioni ossee entro 2 settimane prima della registrazione.
    • iii) Radioterapia in qualsiasi altro sito entro 4 settimane prima della registrazione.
    • NOTA: in tutti i casi, deve esserci un recupero completo e nessuna complicazione in corso da una precedente radioterapia.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (o 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN o ≤ 3 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • creatinina <1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) per i partecipanti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Test di gravidanza sulle urine negativo per donne in età fertile.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Il partecipante è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente cabozantinib.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab e qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint)
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• - Il partecipante ha un tumore a contatto, che invade o avvolge i principali vasi sanguigni o evidenza radiografica di significative lesioni polmonari cavitarie.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib o nivolumab.
• I partecipanti che ricevono forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della registrazione non sono idonei. Il trattamento cronico con forti inibitori o induttori del CYP3A4 non è consentito.

• Disturbi cardiovascolari tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening;
  • Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio;
  • Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita;
  • Intervallo QTcF >500 ms

  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • angina pectoris instabile;
    • aritmie cardiache clinicamente significative;
    • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
    • infarto miocardico;

• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

  • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale attiva (p. es., morbo di Crohn), diverticolite attiva, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dello screening

• Eventi tromboembolici entro 6 mesi dalla registrazione.

  • Nota: è consentita l'aspirina a basso dosaggio ≤ 81 mg/giorno. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei pazienti che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della registrazione. Il trattamento con warfarin non è consentito.

• Il soggetto ha avuto episodi di sanguinamento significativi, tra cui:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi clinicamente significativa (> 0,5 cucchiaini) entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Gli individui con una storia di diversi tumori maligni non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità.
• Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede antibiotici EV
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (ad es. celiachia) possono iscriversi.
• Il paziente ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. La malattia da steroidi sostitutivi del surrene è consentita in assenza di malattia autoimmune.
• Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o HCV RNA. I partecipanti HIV positivi con carica virale non rilevabile in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con cabozantinib e nivolumab.
• Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato (Fluzone®).
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché cabozantinib e nivolumab sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib e nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantinib e nivolumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I soggetti fertili sessualmente attivi ei loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad esempio, metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e dopo il trattamento. Le donne in età fertile che ricevono nivolumab saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. La contraccezione deve essere utilizzata per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib.