Cabozantinib og Nivolumab for karsinoide svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med lokalt ikke-opererbar eller metastatisk godt differensiert nevroendokrin tumor av ikke-pankreatisk (dvs. karsinoid) opprinnelse
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Pasienter må ha tegn på radiografisk sykdomsprogresjon i løpet av de siste 12 månedene.

• Pasienter som har mottatt minst én behandlingslinje, som kan inkludere somatostatinanalogbehandling. Deltakerne bør være tilstrekkelig restituert etter akutte toksisiteter fra tidligere behandling.

  • Tidligere behandling med somatostatinanalog er tillatt. Fortsettelse av behandling med somatostatinanalog er tillatt forutsatt at dosen har vært stabil i 2 måneder.
  • Tidligere kjemoterapi: Deltakerne må ha vært fri for behandling med cellegift i minst 14 dager før registrering.
  • Tidligere biologisk behandling: Pasienter må ha avbrutt all biologisk behandling minst 28 dager før registrering. Varigheten kan forkortes til 14 dager for midler med kort halveringstid.
  • Tidligere radiomerket somatostatinanalogterapi: Deltakerne må ha fullført radiomerket somatostatinanalogterapi minst 6 uker før registrering.
  • Tidligere leverarterieembolisering eller ablative terapier er tillatt dersom målbar sykdom forblir utenfor det behandlede området eller det er dokumentert sykdomsprogresjon på et behandlet sted. Tidligere leverrettet eller ablativ behandling må fullføres minst 28 dager før registrering.

  • Tidligere strålebehandling: Strålebehandling må fullføres i henhold til følgende tidslinjer

    • i) Strålebehandling til thoraxhulen eller abdomen innen 4 uker før registrering.
    • ii) Strålebehandling mot beinlesjoner innen 2 uker før registrering.
    • iii) Strålebehandling til et hvilket som helst annet sted innen 4 uker før registrering.
    • MERK: I alle tilfeller må det være fullstendig bedring og ingen pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN) (eller 2,0 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN for deltakere med dokumenterte levermetastaser
  • kreatinin <1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥40 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) for deltakere med kreatininnivåer over institusjonelt normalt
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Negativ uringraviditetstest for kvinner i fertil alder.
• Deltaker må kunne svelge piller.
• Deltakeren er i stand til å forstå og overholde protokollen og har signert dokumentet om informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som har mottatt en tidligere cabozantinib.
• Deltakere som har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab og ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier)
• Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Deltakeren har en svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter store blodårer eller radiografisk bevis på betydelige kavitære lungelesjoner.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib eller nivolumab.
• Deltakere som får sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 innen 14 dager før registrering er ikke kvalifisert. Kronisk behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 er ikke tillatt.

• Kardiovaskulære lidelser inkludert:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening;
  • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen;
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom;
  • QTcF-intervall >500 msek

  • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • ustabil angina pectoris;
    • klinisk signifikante hjertearytmier;
    • hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), eller annen iskemisk hendelse);
    • hjerteinfarkt;

• GI-forstyrrelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

  • Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), aktiv divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
  • Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før screening

• Tromboemboliske hendelser innen 6 måneder etter registrering.

  • Merk: Lavdose aspirin ≤ 81 mg/dag er tillatt. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos pasienter som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før registrering. Behandling med warfarin er ikke tillatt.

• Personen har opplevd noen betydelige blødningsepisoder, inkludert:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Klinisk signifikant hemoptyse (> 0,5 teskje) innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen
  • Eventuelle andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før start av studiebehandling
  • Personer med en historie med annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år eller anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
• Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika
• Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (f.eks. cøliaki) er tillatt å melde seg på.
• Pasienten har en medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin. Binyrerstatningssteroidsykdom er tillatt i fravær av autoimmun sykdom.
• Deltakeren er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV), HepBsAg eller HCV RNA. HIV-positive deltakere med ikke-detekterbar viral belastning på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med cabozantinib og nivolumab.
• Deltakeren har fått en levende vaksine innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen og mens han deltok i forsøket. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfus. Bruk av inaktivert sesonginfluensavaksine (Fluzone®) er tillatt.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cabozantinib og nivolumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med cabozantinib og nivolumab, bør amming avbrytes dersom mor behandles med cabozantinib og nivolumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Seksuelt aktive, fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og etter behandling. Kvinner i fertil alder som får nivolumab vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab. Prevensjon må brukes i 4 måneder etter siste dose av cabozantinib.