Кабозантиниб и ниволумаб при карциноидных опухолях

Критерии включения:

• Пациенты с локально нерезектабельной или метастатической высокодифференцированной нейроэндокринной опухолью непанкреатического (т.е. карциноидного) происхождения
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты должны иметь признаки рентгенологического прогрессирования заболевания в течение последних 12 месяцев.

• Пациенты, получившие хотя бы одну линию терапии, которая может включать терапию аналогами соматостатина. Участники должны быть адекватно восстановлены после острой токсичности предшествующего лечения.

  • Допускается предшествующая терапия аналогами соматостатина. Продолжение терапии аналогами соматостатина допускается при условии, что доза остается стабильной в течение 2 мес.
  • Предварительная химиотерапия: участники должны были отказаться от лечения цитотоксической химиотерапией в течение как минимум 14 дней до регистрации.
  • Предшествующая биологическая терапия: пациенты должны прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 28 дней до регистрации. Продолжительность может быть сокращена до 14 дней для агентов с коротким периодом полураспада.
  • Предыдущая терапия аналогом соматостатина с радиоактивной меткой: участники должны пройти терапию аналогом соматостатина с радиоактивной меткой не менее чем за 6 недель до регистрации.
  • Предшествующая эмболизация печеночной артерии или абляционная терапия разрешены, если измеримое заболевание остается за пределами обрабатываемой области или есть документально подтвержденное прогрессирование заболевания в обработанной области. Предварительное лечение печени или абляционное лечение должно быть завершено не менее чем за 28 дней до регистрации.

  • Предшествующая лучевая терапия: Лучевая терапия должна быть завершена в следующие сроки.

    • и) Лучевая терапия грудной полости или брюшной полости в течение 4 недель до регистрации.
    • ii) Лучевая терапия поражений костей в течение 2 недель до регистрации.
    • iii) Лучевая терапия в любом другом месте в течение 4 недель до регистрации.
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Во всех случаях должно быть полное выздоровление и отсутствие продолжающихся осложнений от предшествующей лучевой терапии.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус по ECOG ≤1 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (или 2,0 × ВГН у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН или ≤ 3 × ВГН для участников с подтвержденными метастазами в печень
  • креатинин <1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1
  • Тест ПВ/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,3 лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Отрицательный тест мочи на беременность у женщин детородного возраста.
• Участник должен уметь глотать таблетки.
• Участник способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники, ранее получавшие кабозантиниб.
• Участники, ранее получавшие терапию антителами против PD-1, против PD-L1, против PD-L2, против CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб и любые другие антитела или лекарственные средства, специфически воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• У участника есть опухоль, контактирующая с крупными кровеносными сосудами, прорастающая или покрывающая их, или рентгенологические признаки значительных полостных поражений легких.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу кабозантинибу или ниволумабу.
• Участники, получающие какие-либо сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до регистрации, не допускаются. Длительное лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не допускается.

• Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга;
  • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
  • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT;
  • Интервал QTcF > 500 мс

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • нестабильная стенокардия;
    • клинически значимые нарушения сердечного ритма;
    • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
    • инфаркт миокарда;

• Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

  • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), активный дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка
  • Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до скрининга

• Тромбоэмболические события в течение 6 месяцев после регистрации.

  • Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина ≤ 81 мг/день. Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ разрешена пациентам, получающим стабильную дозу НМГ в течение не менее 6 недель до постановки на учет. Лечение варфарином не допускается.

• Субъект пережил какие-либо значительные эпизоды кровотечения, в том числе:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Клинически значимое кровохарканье (> 0,5 чайной ложки) в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Лица с историей различных злокачественных новообразований не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет или, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива что злокачественность.
• У участника активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.
• Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (например, целиакия) допускаются к зачислению.
• У пациента есть заболевание, которое требует постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Заместительная стероидная терапия надпочечниками разрешена при отсутствии аутоиммунного заболевания.
• Известно, что участник позитивен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HepBsAg или РНК ВГС. ВИЧ-положительные участники с неопределяемой вирусной нагрузкой, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с кабозантинибом и ниволумабом.
• Участник получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа (Флузон®).
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку кабозантиниб и ниволумаб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозантинибом и ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится кабозантинибом и ниволумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и после лечения. Женщинам детородного возраста, получающим ниволумаб, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. Следует использовать контрацепцию в течение 4 месяцев после приема последней дозы кабозантиниба.