Cabozantinib a nivolumab pro karcinoidní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s lokálně neresekabilním nebo metastatickým dobře diferencovaným neuroendokrinním nádorem nepankreatického (tj. karcinoidního) původu
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti musí mít důkaz o progresi onemocnění na radiografii během posledních 12 měsíců.

• Pacienti, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie, která může zahrnovat terapii analogem somatostatinu. Účastníci by se měli adekvátně zotavit z akutní toxicity předchozí léčby.

  • Předchozí léčba analogy somatostatinu je povolena. Pokračování v léčbě analogy somatostatinu je povoleno za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu 2 měsíců.
  • Předchozí chemoterapie: Účastníci musí být mimo léčbu cytotoxickou chemoterapií alespoň 14 dní před registrací.
  • Předchozí biologická léčba: Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu nejméně 28 dní před registrací. Doba trvání může být zkrácena na 14 dní u agentů s krátkým poločasem rozpadu.
  • Předchozí léčba radioaktivně značeným somatostatinovým analogem: Účastníci musí dokončit léčbu radioaktivně značeným somatostatinovým analogem alespoň 6 týdnů před registrací.
  • Předchozí embolizace jaterních tepen nebo ablativní terapie jsou povoleny, pokud měřitelné onemocnění zůstává mimo léčenou oblast nebo je v léčeném místě dokumentována progrese onemocnění. Předchozí jaterní nebo ablační léčba musí být dokončena alespoň 28 dní před registrací.

  • Předchozí radiační terapie: Radiační terapie musí být dokončena podle následujících časových plánů

    • i) Radioterapie do dutiny hrudní nebo břišní do 4 týdnů před registrací.
    • ii) Radioterapie kostních lézí během 2 týdnů před registrací.
    • iii) Radioterapie na jakékoli jiné místo do 4 týdnů před registrací.
    • POZNÁMKA: Ve všech případech musí dojít k úplnému uzdravení a žádné pokračující komplikace z předchozí radioterapie.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN) (nebo 2,0 x ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami
  • kreatinin <1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1
  • PT/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Negativní těhotenský test z moči pro ženy ve fertilním věku.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky.
• Účastník je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří dříve dostávali cabozantinib.
• Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab a jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů)
• Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Účastník má nádor v kontaktu s hlavními krevními cévami, napadá je nebo je obaluje nebo má radiografický důkaz významných kavitárních plicních lézí.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib nebo nivolumab.
• Účastníci, kteří dostanou jakékoli silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 14 dnů před registrací, nejsou způsobilí. Chronická léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 není povolena.

• Kardiovaskulární poruchy včetně:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu;
  • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby;
  • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT;
  • QTcF interval >500 msec

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • nestabilní angina pectoris;
    • klinicky významné srdeční arytmie;
    • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
    • infarkt myokardu;

• Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

  • Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), aktivní divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
  • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střev, nitrobřišní absces do 6 měsíců před screeningem

• Tromboembolické příhody do 6 měsíců od registrace.

  • Poznámka: Nízká dávka aspirinu ≤ 81 mg/den je povolena. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u pacientů, kteří jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před registrací. Léčba warfarinem není povolena.

• Subjekt prodělal jakékoli významné krvácivé epizody, včetně:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Klinicky významná hemoptýza (> 0,5 čajové lžičky) během 3 měsíců od první dávky studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
  • Jedinci s anamnézou různých zhoubných nádorů nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných zhoubných nádorů jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let nebo jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy ten zhoubný nádor.
• Účastník má aktivní infekci vyžadující IV antibiotika
• Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (např. celiakie) se mohou zapsat.
• Pacient má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Adrenální substituční steroidní onemocnění jsou povoleny v nepřítomnosti autoimunitního onemocnění.
• Je známo, že účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), HepBsAg nebo HCV RNA. HIV pozitivní účastníci s nedetekovatelnou virovou zátěží na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s cabozantinibem a nivolumabem.
• Účastník dostal živou vakcínu do 28 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce (Fluzone®) je povoleno.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cabozantinib a nivolumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky cabozantinibem a nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantinibem a nivolumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po léčbě. Ženy ve fertilním věku užívající nivolumab budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Antikoncepce se musí používat po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu.