再発 LGG または BRAF 異常を伴う HGG 患者に対するダブラフェニブ、トラメチニブ、およびヒドロキシクロロキンの試験
BRAF V600E変異体またはトラメチニブに対するダブラフェニブ、トラメチニブ、およびヒドロキシクロロキン（HCQ）の第I / II相試験および小児および若年成人におけるBRAF融合/重複陽性またはNF1関連の再発性または進行性グリオーマに対するトラメチニブおよびHCQ
調査の概要
状態
介入・治療
詳細な説明
この第 I/II 相試験では、治験責任医師は BRAF 変異または NF1 の小児および若年成人患者におけるダブラフェニブ + トラメチニブ + HCQ (D+T+HCQ) およびトラメチニブ + HCQ (T+HCQ) の安全性と有効性を調査します。以前にRAFおよび/またはMEK阻害剤を投与された関連神経膠腫。 この研究の目的は、V600E 変異メラノーマでよく説明され、小児神経膠腫で前臨床および臨床の証拠がある内因性および獲得耐性に対処することにより、ダブラフェニブとトラメチニブの臨床効果を最適化することです。 ダブラフェニブとトラメチニブの重複する皮膚毒性は別として、成人と子供のD + Tの組み合わせで予備的に悪化しているとは思われませんが、単剤療法として各薬剤で観察されている眼毒性の可能性は、綿密な監視が必要です. この研究の重要な成果は、RAFi 前後または MEKi 腫瘍のシーケンシング (利用可能な場合) および全体のオートファジー阻害の測定を通じて、BRAF 変化または NF1 関連グリオーマにおける耐性メカニズムとオートファジーの役割の理解を深めることです。プロトコル療法。
フェーズ I:
第 I 相コンポーネントの主な目的は、以前に RAF で治療された再発性または進行性神経膠腫の小児および若年成人における D+T+HCQ および T+HCQ の最大耐量 (MTD) および第 II 相推奨用量 (RP2D) を推定することです。および/またはMEK阻害剤療法。
BRAF V600E LGG または HGG の患者は、D+T+HCQ の組み合わせをカプセルの形で経口投与するか、錠剤から作られた経口溶液を服用します。 ヒドロキシクロロキンは、経口懸濁液によってのみ投与されます。 各組み合わせの中で、ダブラフェニブとヒドロキシクロロキンは、28 日間のコースで 1 日 2 回投与されます。 トラメチニブは、各コースで 1 日 1 回、28 日間投与されます。 1コースは28日分です。 いずれかの組み合わせによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、最大 2 年間 (26 コース) 継続できます。
第II相試験の第II相部分の潜在的な患者は、登録前のスクリーニングのための中央レビューのために磁気共鳴画像検査を提供する必要があります。 3) オフ治療でスキャンし、オフ治療と異なる場合は (4) 以前の MEK/RAF 標的療法に関連する PD を文書化してスキャンします。 これらの最小限の画像要件に基づいて必要な適格性評価を完了できない場合は、サイトから追加のスキャンが要求される場合があります。
試験の第II相部分では、患者は第I相部分で定義されたRP2DでD + T + HCQまたはT + HCQの組み合わせのいずれかを引き続き受け取ります。 過度の毒性が必要でない限り、すべての薬物は中断することなく継続的に投与されます。 MTD で治療を受ける第 I 相の被験者については、患者が第 II 相コホートに含まれる基準を満たすかどうかを判断するために、同様のレビューが遡及的に行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Phoenix、Arizona、アメリカ、85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90026
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010-2970
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville、Florida、アメリカ、32608
- University of Florida
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60614
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Cancer Institute Pediatric Oncology Branch
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children Hospital Medical Center
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Columbus、Ohio、アメリカ、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- St. Jude Children Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Cancer Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
• 患者は、再発性または進行性である分子的に確認された診断を伴う以下の組織型のいずれかを持っている必要があります。 登録された患者は、次のように層別化されます。
フェーズ I:
- Stratum 1 BRAF V600E/D/K 変異を伴う LGG または HGG
- Stratum 2 BRAF 重複または任意のパートナーとの融合を伴う LGG、または神経線維腫症タイプ 1 を伴う LGG
フェーズ II:
- BRAF V600E/D/K変異を伴うStratum 3 LGG
- BRAF V600E/D/K変異を伴うStratum 4 HGG
- Stratum 5 LGG と BRAF の複製または任意のパートナーとの融合
- 神経線維腫症タイプ 1 を伴う Stratum 6 LGG
BRAF の変化は、臨床検査改善法 (CLIA) 認定の検査室で分子法を使用して局所的に決定されます。 BRAF V600E 単独の免疫組織化学は十分ではなく、分子的に確認する必要があります
- フェーズ II の患者は、少なくとも 2 つの平面で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義される二次元的に測定可能な疾患を持っている必要があります。 標的病変を選択する必要があります
- -フェーズIまたはフェーズIIのいずれかの階層に登録するには、患者の体重が9kg以上である必要があります
フェーズ I のみ
- -8 mg / kg /日（用量レベル1）に登録された患者は、体重が90 kg未満でなければなりません
- -15 mg / kg /日（用量レベル2）に登録された患者は、体重が80 kg未満でなければなりません
-20 mg / kg /日（用量レベル3）に登録された患者は、体重が68 kg未満でなければなりません
- -患者は手術以外の以前の治療を受けている必要があり、この研究に参加する前のすべての以前の化学療法、免疫療法、放射線療法またはその他の治療法の急性治療関連毒性（=<グレード1と定義）から完全に回復している必要があります
- フェーズ I の LGG 患者とフェーズ II のすべての患者にのみ適用可能
-患者は以前にRAFおよび/またはMEK阻害剤療法を受けており、次の基準のいずれかを満たしている必要があります。
- 客観的な反応を経験しなかった (< PR として定義) または
- 客観的な反応（CRまたはPR）を達成したが、積極的な治療中に進行した
-フェーズIのHGG患者：以前のMEK / RAF治療に関係なく登録される可能性があります
• 第 I 相試験の LGG 患者および第 II 相試験のすべての患者の適格性を確認するため、中央審査で画像が利用可能である必要があります。
- 第I相試験のHGG患者は、適格性のための中央画像検査を必要としません
第 I 相試験での LGG の患者は、リアルタイムの中央画像検査を必要としませんが、被験者が RP2D に登録され、第 II 相試験の一部としてカウントされる可能性がある場合、レトロスペクティブ レビューに画像が利用可能である必要があります。
- -患者は、登録の少なくとも21日前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも42日前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最後の投与を受けている必要があります
- -患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。 -半減期が長い生物学的製剤またはモノクローナル抗体の場合、登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります
- 患者は、以下の最後の割合を持っていなければなりません:
-頭蓋脊髄照射、全脳照射、全身照射、または骨盤または脊椎の> = 50％への放射線 > = 登録前の6週間（42日）
** 局所照射 >= 登録の 14 日前
- -神経学的欠損のある患者は、登録前に最低7日間安定している欠損を持っている必要があります。
- 発作が制御されている場合、発作性疾患の患者が登録される場合があります。 患者は非酵素誘導性抗てんかん薬を服用する場合があります
- -デキサメタゾンを投与されている患者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
- -カルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（16歳未満のLPS）は、登録後7日以内に評価されなければなりません> = 50
神経学的欠損のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価するために歩行可能であると見なされます
- 絶対好中球数 >= 1.0 x 10^9 細胞/L
- 血小板 >= 100 x 10^9 細胞/L (サポートなし、7 日以内に血小板輸血なしと定義)
- ヘモグロビン >= 8 g/dl (輸血を受ける可能性があります)
- 総ビリルビン = < 機関の正常上限の 1.5 倍 (ULN)
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]） < 3 x 施設の正常上限（ULN）
- アルブミン >= 3 g/dl
- 年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 これらの基準を満たさないが、24 時間のクレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率 (GFR) (放射性同位体またはイオタラメート) >= 70 mL/分/1.73 の患者 m^2 が適格
- 年齢: 1 歳から 2 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.6 (男性); 0.6（メス）
- 年齢: 2 歳から 6 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.8 (男性); 0.8（メス）
- 年齢: 6 歳から 10 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1 (男性); 1名（女性）
- 年齢: 10 歳から 13 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.2 (男性); 1.2 (女性)
- 年齢: 13 歳から 16 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.5 (男性); 1.4（女性）
年齢: >= 16 歳;最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.7 (男性); 1.4（女性）
- -左心室駆出率がエコーによる正常の制度的下限を超えている（心機能の薬を受けていない場合）
- 補正 QT (QTc) =< 480 ミリ秒
- -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
- -出産の可能性のある女性は、研究治療の投薬中および研究投薬を中止してから16週間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
- -性的に活発な男性は、研究中の性交中にコンドームを使用し、研究治療を中止してから16週間、この期間中に子供を父親にしないことに同意する必要があります
- -患者または親/保護者は同意を理解することができ、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思がある
除外基準:
•動物/人間の研究で見られるように、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、授乳中の女性はこの研究から除外されています
-臨床的に重要な無関係の全身性疾患（重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）を有する患者 研究者の意見では、プロトコル療法に耐える患者の能力を損なう、毒性の追加のリスクにさらす、または研究の手順または結果を妨害する:
- 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です。 -NF1および叢状神経線維腫の病歴のある患者は登録が許可されます
- -以前に文書化された網膜静脈閉塞または重度の網膜症の患者
- -活動的な胃腸（GI）疾患または他の状態（小腸または大腸の切除など）の存在は、薬物の吸収を著しく妨げます
- -登録から7日以内および研究療法の開始から14日以内に禁止されている薬またはハーブ製剤を中止できない患者
- -他の抗がん剤または治験薬療法を受けている患者は不適格です
- -ダブラフェニブ、トラメチニブ、HCQ、またはそれらの賦形剤または同様の化学的または生物学的組成の化合物に対する既知の過敏症の病歴を持つ患者
- 囚人はこの研究から除外されます。
- -治験責任医師の意見では、必要なフォローアップ訪問に戻ることを望まない、またはできない患者、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究、または薬物投与計画、その他の研究手順、および研究制限を順守するために必要な追跡調査
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Phase 1 Stratum 1 BRAF V600E LGG または HGG
BRAF V600E/D/K 変異を有する LGG または HGG には、ダブラフェニブ、トラメチニブ、およびヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、ダブラフェニブと HCQ は 1 日 2 回、トラメチニブは 1 日 1 回、割り当てられた用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者がオフの治療基準を満たすまで繰り返すことができます。
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ダブラフェニブ カプセル;ダブラフェニブ分散錠
他の名前：
タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：フェーズ 1 Stratum 2 BRAF 異常または NF1 を伴う LGG
BRAF 重複または任意のパートナーとの融合を伴う LGG、または NF1 を伴う LGG には、トラメチニブとヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、トラメチニブは 1 日 1 回、HCQ は 1 日 2 回、割り当てられた用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者がオフの治療基準を満たすまで繰り返すことができます。
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タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：BRAF V600 変異を伴うフェーズ 2 Stratum 3 LGG
BRAF V600E/D/K 変異を有する LGG には、ダブラフェニブ、トラメチニブ、およびヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、ダブラフェニブと HCQ は 1 日 2 回、トラメチニブは 1 日 1 回、第 2 相の推奨用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者がオフの治療基準を満たすまで繰り返すことができます。
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ダブラフェニブ カプセル;ダブラフェニブ分散錠
他の名前：
タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：BRAF V600変異を伴うフェーズ2 Stratum 4 HGG
BRAF V600E/D/K 変異を有する HGG には、ダブラフェニブ、トラメチニブ、およびヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、ダブラフェニブと HCQ は 1 日 2 回、トラメチニブは 1 日 1 回、第 2 相の推奨用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者が治療外の基準を満たすまで繰り返すことができます
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ダブラフェニブ カプセル;ダブラフェニブ分散錠
他の名前：
タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：フェーズ 2 Stratum 5 LGG BRAF 異常あり
BRAF 重複または任意のパートナーとの融合を伴う LGG には、トラメチニブとヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、Trametinib は 1 日 1 回、HCQ は 1 日 2 回、第 2 相の推奨用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者がオフの治療基準を満たすまで繰り返すことができます。
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タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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実験的：Phase 2 Stratum 6 LGG with NF Type 1
神経線維腫症1型のLGGには、トラメチニブとヒドロキシクロロキンが投与されます。
すべての薬剤は経口で投与され、Trametinib は 1 日 1 回、HCQ は 1 日 2 回、第 2 相の推奨用量で 28 日間のコースで投与されます。
コースは、患者がオフの治療基準を満たすまで繰り返すことができます。
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タブレット;内服液用粉末
他の名前：
タブレット
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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最大耐用量 (MTD)/推奨フェーズ 2 用量 (RP2D)
時間枠：治療開始から約28日
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ダブラフェニブ + トラメチニブまたはトラメチニブに HCQ を追加することの安全性/忍容性の試験
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治療開始から約28日
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最大血漿濃度
時間枠：1～4日
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最大血漿中濃度 ダブラフェニブ+トラメチニブ+ヒドロキシクロロキン または トラメチニブ+ヒドロキシクロロキン
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1～4日
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曲線下面積 (AUC)
時間枠：1～4日
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ダブラフェニブ＋トラメチニブ＋ヒドロキシクロロキンまたはトラメチニブ＋ヒドロキシクロロキンのAUC
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1～4日
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フェーズ II: 持続的な客観的応答率。
時間枠：治療開始から最長約2年
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「より良い反応」基準を満たす患者の数。これは、この現在のプロトコル療法に対する反応と、以前の RAF および/または MEK 阻害剤療法に対する最良の反応の比較です。
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治療開始から最長約2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ I: D + T HCQ または T + HCQ の用量制限毒性
時間枠：治療のコース 1、治療開始から約 28 日
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階層ごとに用量制限毒性を個別に説明してください
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治療のコース 1、治療開始から約 28 日
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フェーズ I: 回答率
時間枠：治療開始から最長約2年
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登録時に測定可能な疾患を有する患者のうち、部分奏効または完全奏効を達成した患者の割合。
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治療開始から最長約2年
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フェーズ II: 無増悪生存期間
時間枠：プロトコール療法の開始から進行または最後のフォローアップまで、治療開始から最大約2年
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登録から疾患の進行または死亡または喪失までの経過観察のいずれか早い方までの時間
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プロトコール療法の開始から進行または最後のフォローアップまで、治療開始から最大約2年
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フェーズ II: 視覚経路に関与する腫瘍を有する小児の左眼 55 cm でのテラー グレーティング視力に基づく視覚転帰
時間枠：試験治療中、治療開始から最大約2年間
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視覚経路に関与する腫瘍を有する小児の左眼 55 cm での Teller Grating Acuity
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試験治療中、治療開始から最大約2年間
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フェーズ I および II: 末梢血単核細胞における LC3II の蓄積によって評価されるオートファジー阻害
時間枠：治療開始から約2年】
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末梢血単核細胞におけるLC3IIの蓄積
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治療開始から約2年】
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フェーズ I および II: 末梢血単核細胞における p62 の蓄積によって評価されるオートファジー阻害
時間枠：治療開始から約2年
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末梢血単核細胞におけるp62の蓄積
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治療開始から約2年
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フェーズ I および II: 全エクソームシーケンスによって評価された MAPK 経路異常 (BRAF 以外) の存在
時間枠：入学時
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全エクソームシーケンスによって評価されたMAPK経路異常（BRAF以外）
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入学時
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フェーズ I および II: 血漿 (および臨床的に適応がある場合は CSF) 中の腫瘍の対応する原発性および再発性/進行性を評価することによる、RAF または MEK 阻害剤療法に対する耐性のバイオマーカー
時間枠：登録時および治療開始から約 2 年間の各 MRI 検査時
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一致した原発性および再発性/進行性腫瘍の血漿中 (および臨床的に適応がある場合は CSF) の評価
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登録時および治療開始から約 2 年間の各 MRI 検査時
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Lindsey Hoffman, DO、Phoenix Children's Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PBTC-055 (その他の識別子：CTEP)
- UM1CA081457 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2019-06216 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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