En utprøving av Dabrafenib, Trametinib og Hydroxychloroquine for pasienter med tilbakevendende LGG eller HGG med BRAF-avvik

Inklusjonskriterier:

• • Pasienter må ha en av følgende histologier med molekylært bekreftet diagnose som er tilbakevendende eller progressiv. Pasienter som registreres vil bli stratifisert som følger:

  • Fase I:

    • Stratum 1 LGG eller HGG med BRAF V600E/D/K mutasjon
    • Stratum 2 LGG med BRAF duplisering eller fusjon med hvilken som helst partner eller LGG med nevrofibromatose type 1

  • Fase II:

    • Stratum 3 LGG med BRAF V600E/D/K mutasjon
    • Stratum 4 HGG med BRAF V600E/D/K mutasjon
    • Stratum 5 LGG med BRAF duplisering eller fusjon med hvilken som helst partner
    • Stratum 6 LGG med nevrofibromatose type 1

  • BRAF-endringer vil bli lokalt bestemt ved bruk av molekylære metoder i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium. Immunhistokjemi for BRAF V600E alene er ikke tilstrekkelig og må bekreftes molekylært

    • Fase II-pasienter må ha todimensjonalt målbar sykdom definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst to plan. En mållesjon bør velges
    • Pasienter må ha en vekt >= 9 kg for å registrere seg på et hvilket som helst stratum i fase I eller fase II

  • Bare fase I

    • Pasienter som er registrert på 8 mg/kg/dag (dosenivå 1) må ha en vekt < 90 kg
    • Pasienter registrert på 15 mg/kg/dag (dosenivå 2) må ha en vekt < 80 kg

    • Pasienter som er registrert på 20 mg/kg/dag (dosenivå 3) må ha en vekt < 68 kg

      • Pasienter må ha mottatt annen behandling enn kirurgi og må ha kommet seg fullstendig fra de akutte behandlingsrelaterte toksisitetene (definert som =< grad 1) av all tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller annen behandlingsmodalitet før de går inn i denne studien
      • Gjelder kun LGG-pasienter i fase I og alle pasienter i fase II

  • Pasienter må ha mottatt RAF- og/eller MEK-hemmerbehandling tidligere og oppfylle ett av følgende kriterier:

    • Opplevde ikke en objektiv respons (definert som < PR) ELLER
    • Oppnådde en objektiv respons (CR eller PR), men gikk videre under aktiv terapi

  • HGG-pasienter i fase I: kan bli registrert uavhengig av tidligere MEK/RAF-behandling

    • Bildediagnostikk må være tilgjengelig for sentral gjennomgang for å bekrefte kvalifisering for LGG-pasienter i fase I-studien og alle pasienter i fase II-studien

  • Pasienter med HGG i fase I-studien krever ikke sentral bildediagnostikk for kvalifisering

  • Pasienter med LGG i fase I-studien vil ikke kreve sentral bildebehandling i sanntid, men bildebehandling må være tilgjengelig for retrospektiv gjennomgang i tilfelle forsøkspersonen ble registrert ved RP2D og kan telles som en del av fase II-studien

    • Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftbehandling minst 21 dager før innmelding eller minst 42 dager hvis nitrosourea
    • Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt kan være relatert til midlet og ha fått sin siste dose av undersøkelsesmiddelet eller det biologiske midlet >= 7 dager før studieregistrering. For biologiske midler eller monoklonale antistoffer med forlenget halveringstid, må minst tre halveringstider ha gått før påmelding
    • Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling, helhjernestråling, bestråling av hele kroppen eller stråling til >= 50 % av bekkenet eller ryggraden >= 6 uker (42 dager) før påmelding

    ** Fokal bestråling >= 14 dager før påmelding

    • Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 7 dager før innskrivning.
    • Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis anfallene er kontrollert. Pasienter kan ta ikke-enzymfremkallende antiepileptiske medisiner
    • Pasienter som får deksametason må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før innmelding
    • Karnofsky ytelsesskala (KPS for > 16 år) eller Lansky ytelsespoeng (LPS for =< 16 år) vurdert innen 7 dager etter påmelding må være >= 50

  • Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren

    • Absolutt nøytrofiltall >= 1,0 x 10^9 celler/L
    • Blodplater >= 100 x 10^9 celler/L (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager)
    • Hemoglobin >= 8 g/dl (kan motta transfusjoner)
    • Total bilirubin =< 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • Serumkreatinin basert på alder/kjønn. Pasienter som ikke oppfyller disse kriteriene, men som har en 24-timers kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er kvalifisert
  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mann); 0,6 (kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mann); 0,8 (kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mann); 1 (kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mann); 1.2 (kvinne)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mann); 1,4 (kvinne)

  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mann); 1,4 (kvinne)

    • Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon større enn den institusjonelle nedre normalgrensen ved ekko (uten å motta medisiner for hjertefunksjon)
    • Korrigert QT (QTc) =< 480 msek
    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
    • Kvinner i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under dosering av studiebehandling og i 16 uker etter avsluttet studiemedisin.
    • Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de er på studiet og i 16 uker etter avsluttet studiebehandling og samtykke i å ikke bli far til barn i denne perioden
    • Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• • Ammende kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier

  • Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene:

    • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien. Pasienter med NF1 og historie med plexiform neurofibroma vil få lov til å meldes inn
    • Pasienter med tidligere dokumentert retinal veneokklusjon eller alvorlig retinopati
    • Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal (GI) sykdom eller annen tilstand (f.eks. tynntarm eller tykktarmsreseksjon) som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig
  • Pasienter som ikke er i stand til å seponere forbudte medisiner eller urtepreparater innen 7 dager etter påmelding og 14 dager etter start av studieterapi
  • Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling er ikke kvalifisert
  • Pasienter med en historie med kjent overfølsomhet overfor dabrafenib, trametinib, HCQ eller noen av deres hjelpestoffer eller forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning
  • Fanger vil bli ekskludert fra denne studien.
  • Pasienter som etter etterforskerens mening ikke er villige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner