En prövning av Dabrafenib, Trametinib och Hydroxychloroquine för patienter med återkommande LGG eller HGG med en BRAF-aberration

Inklusionskriterier:

• • Patienter måste ha en av följande histologier med molekylärt bekräftad diagnos som är återkommande eller progressiv. Patienter som registreras kommer att stratifieras enligt följande:

  • Fas I:

    • Stratum 1 LGG eller HGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 2 LGG med BRAF-duplicering eller fusion med valfri partner eller LGG med neurofibromatos typ 1

  • Fas II:

    • Stratum 3 LGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 4 HGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 5 LGG med BRAF-duplicering eller fusion med vilken partner som helst
    • Stratum 6 LGG med neurofibromatos typ 1

  • BRAF-ändringar kommer att fastställas lokalt med hjälp av molekylära metoder i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium. Immunhistokemi för BRAF V600E enbart är inte adekvat och måste bekräftas molekylärt

    • Fas II-patienter måste ha tvådimensionellt mätbar sjukdom definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två plan. En målskada bör väljas
    • Patienter måste ha en vikt >= 9 kg för att registrera sig på något stratum i Fas I eller Fas II

  • Endast fas I

    • Patienter som skrivs in på 8 mg/kg/dag (dosnivå 1) måste ha en vikt < 90 kg
    • Patienter inskrivna på 15 mg/kg/dag (dosnivå 2) måste ha en vikt < 80 kg

    • Patienter inskrivna på 20 mg/kg/dag (dosnivå 3) måste ha en vikt < 68 kg

      • Patienter måste ha fått annan behandling än kirurgi och måste ha återhämtat sig helt från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierad som =< grad 1) av all tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller någon annan behandlingsmodalitet innan de påbörjade denna studie
      • Endast tillämpligt på LGG-patienter i fas I och alla patienter i fas II

  • Patienter måste ha fått behandling med RAF och/eller MEK-hämmare tidigare och uppfylla något av följande kriterier:

    • Upplevde inget objektivt svar (definierat som < PR) ELLER
    • Uppnådde ett objektivt svar (CR eller PR) men gick framåt under aktiv terapi

  • HGG-patienter i fas I: kan inskrivas oavsett tidigare MEK/RAF-behandling

    • Avbildning måste vara tillgänglig för central granskning för att bekräfta lämplighet för LGG-patienter i Fas I-studien och alla patienter i Fas II-studien

  • Patienter med HGG i fas I-studien kräver ingen central bildbehandlingsgranskning för behörighet

  • Patienter med LGG i fas I-studien kommer inte att kräva central bildgenomgång i realtid, men bildbehandling måste vara tillgänglig för retrospektiv granskning i fall patienten var inskriven på RP2D och kan räknas som en del av fas II-studien

    • Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerbehandling minst 21 dagar före inskrivningen eller minst 42 dagar om nitrosourea
    • Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av det prövnings- eller biologiska medlet >= 7 dagar före studieregistreringen. För biologiska medel eller monoklonala antikroppar med förlängd halveringstid måste minst tre halveringstider ha förflutit före inskrivningen
    • Patienterna måste ha haft sin sista bråkdel av:

  • Kraniospinal bestrålning, helhjärnstrålning, helkroppsstrålning eller strålning till >= 50 % av bäckenet eller ryggraden >= 6 veckor (42 dagar) före inskrivning

    ** Fokal bestrålning >= 14 dagar före inskrivning

    • Patienter med neurologiska underskott bör ha underskott som är stabila i minst 7 dagar före inskrivning.
    • Patienter med anfallsstörningar kan inkluderas om anfallen är under kontroll. Patienter kan ta icke-enzyminducerande antiepileptika
    • Patienter som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före inskrivning
    • Karnofsky prestationsskala (KPS för > 16 år) eller Lansky prestationspoäng (LPS för =< 16 år) bedömd inom 7 dagar efter registreringen måste vara >= 50

  • Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska underskott, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande för att bedöma prestationspoängen

    • Absolut antal neutrofiler >= 1,0 x 10^9 celler/L
    • Trombocyter >= 100 x 10^9 celler/L (ej stödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar)
    • Hemoglobin >= 8 g/dl (kan få transfusioner)
    • Totalt bilirubin =< 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 3 x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • Serumkreatinin baserat på ålder/kön. Patienter som inte uppfyller dessa kriterier men som har en 24-timmars kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 är berättigade
  • Ålder: 1 till < 2 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man); 0,6 (kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man); 0,8 (kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man); 1 (kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man); 1.2 (kvinna)
  • Ålder: 13 till < 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man); 1,4 (kvinna)

  • Ålder: >= 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man); 1,4 (kvinna)

    • Vänsterkammars ejektionsfraktion större än den institutionella nedre normalgränsen genom eko ​​(medan man inte får mediciner för hjärtfunktion)
    • Korrigerad QT (QTc) =< 480 msek
    • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
    • Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod under dosering av studiebehandlingen och i 16 veckor efter avslutad studiemedicinering.
    • Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag under studierna och i 16 veckor efter att studiebehandlingen avslutats och samtycker till att inte få barn under denna period
    • Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• • Ammande kvinnor är uteslutna från denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människostudier

  • Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling, utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten:

    • Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning. Patienter med NF1 och anamnes på plexiform neurofibrom kommer att tillåtas att anmäla sig
    • Patienter med en tidigare dokumenterad retinal venocklusion eller svår retinopati
    • Förekomst av aktiv gastrointestinal (GI) sjukdom eller annat tillstånd (t.ex. tunntarm eller tjocktarmsresektion) som avsevärt kommer att störa absorptionen av läkemedel
  • Patienter som inte kan avbryta förbjudna mediciner eller växtbaserade preparat inom 7 dagar efter inskrivningen och 14 dagar efter påbörjad studieterapi
  • Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling är ej berättigade
  • Patienter med en historia av känd överkänslighet mot dabrafenib, trametinib, HCQ eller något av deras hjälpämnen eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning
  • Fångar kommer att uteslutas från denna studie.
  • Patienter som enligt utredarens åsikt är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studierestriktioner