Zkouška dabrafenibu, trametinibu a hydroxychlorochinu pro pacienty s recidivujícím LGG nebo HGG s aberací BRAF

Kritéria pro zařazení:

• • Pacienti musí mít jednu z následujících histologií s molekulárně potvrzenou diagnózou, která je rekurentní nebo progresivní. Zapsaní pacienti budou stratifikováni následovně:

  • Fáze I:

    • Stratum 1 LGG nebo HGG s mutací BRAF V600E/D/K
    • Stratum 2 LGG s duplikací BRAF nebo fúzí s jakýmkoli partnerem nebo LGG s neurofibromatózou typu 1

  • Fáze II:

    • Stratum 3 LGG s mutací BRAF V600E/D/K
    • Stratum 4 HGG s mutací BRAF V600E/D/K
    • Stratum 5 LGG s duplikací BRAF nebo fúzí s jakýmkoli partnerem
    • Stratum 6 LGG s neurofibromatózou typu 1

  • Změny BRAF budou lokálně stanoveny pomocí molekulárních metod v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Imunohistochemie pro BRAF V600E samotná není adekvátní a musí být potvrzena molekulárně

    • Pacienti fáze II musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rovinách. Měla by být zvolena cílová léze
    • Pacienti musí mít hmotnost >= 9 kg, aby se mohli zapsat do jakékoli vrstvy do fáze I nebo fáze II

  • Pouze fáze I

    • Pacienti zařazení do dávky 8 mg/kg/den (úroveň dávky 1) musí mít hmotnost < 90 kg
    • Pacienti zařazení do dávky 15 mg/kg/den (úroveň dávky 2) musí mít hmotnost < 80 kg

    • Pacienti zařazení do dávky 20 mg/kg/den (úroveň dávky 3) musí mít hmotnost < 68 kg

      • Pacienti museli před vstupem do této studie podstoupit předchozí terapii jinou než chirurgický zákrok a museli se plně zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako =< stupeň 1) veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakékoli jiné léčebné modality
      • Platí pouze pro LGG pacienty ve fázi I a všechny pacienty ve fázi II

  • Pacienti musí mít předchozí léčbu inhibitory RAF a/nebo MEK a splňovat jedno z následujících kritérií:

    • Nezaznamenali objektivní odpověď (definovanou jako < PR) NEBO
    • Dosáhli objektivní odpovědi (CR nebo PR), ale během aktivní terapie progredovali

  • Pacienti s HGG ve fázi I: mohou být zařazeni bez ohledu na předchozí léčbu MEK/RAF

    • Pro centrální kontrolu musí být k dispozici zobrazení, aby se potvrdila způsobilost pro pacienty s LGG ve studii fáze I a všechny pacienty ve studii fáze II

  • Pacienti s HGG ve studii fáze I nevyžadují pro zařazení do studie centrální zobrazení

  • Pacienti s LGG ve studii fáze I nebudou vyžadovat kontrolu centrálním zobrazením v reálném čase, ale zobrazení musí být dostupné pro retrospektivní kontrolu v případě, že byl subjekt zařazen do RP2D a může být započítán jako součást studie fáze II.

    • Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu
    • Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat svou poslední dávku zkoumané nebo biologické látky >= 7 dní před zařazením do studie. U biologických látek nebo monoklonálních protilátek s prodlouženým poločasem rozpadu musí před zařazením uplynout alespoň tři poločasy
    • Pacienti museli mít poslední zlomek:

  • Kraniospinální ozařování, ozařování celého mozku, ozařování celého těla nebo ozařování >= 50 % pánve nebo páteře >= 6 týdnů (42 dní) před zařazením

    ** Fokální ozáření >= 14 dní před zápisem

    • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity, které jsou stabilní minimálně 7 dní před zařazením.
    • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty pod kontrolou. Pacienti mohou užívat antiepileptické léky neindukující enzymy
    • Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením
    • Karnofského výkonnostní škála (KPS pro > 16 let) nebo Lansky výkonnostní skóre (LPS pro =< 16 let) hodnocené do 7 dnů od zápisu musí být >= 50

  • Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro hodnocení skóre výkonu.

    • Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 x 10^9 buněk/l
    • Krevní destičky >= 100 x 10^9 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze destiček do 7 dnů)
    • Hemoglobin >= 8 g/dl (může dostávat transfuze)
    • Celkový bilirubin = < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • Sérový kreatinin podle věku/pohlaví. Pacienti, kteří nesplňují tato kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (radioizotop nebo iotalamát) >= 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé
  • Věk: 1 až < 2 roky; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,6 (muži); 0,6 (samice)
  • Věk: 2 až < 6 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži); 0,8 (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži); 1 (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)

  • Věk: >= 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)

    • Ejekční frakce levé komory větší než ústavní dolní mez normálu podle echa (bez užívání léků na srdeční funkci)
    • Korigovaný QT (QTc) =< 480 msec
    • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
    • Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během dávkování studované léčby a po dobu 16 týdnů po ukončení studované medikace.
    • Sexuálně aktivní muži musí při pohlavním styku během studie a 16 týdnů po ukončení studijní léčby používat kondom a souhlasit s tím, že během této doby nezplodí dítě
    • Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen porozumět souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas podle směrnic instituce

Kritéria vyloučení:

• • Kojící ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech

  • Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovat do studijních postupů nebo výsledků:

    • Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Pacienti s NF1 a plexiformním neurofibromem v anamnéze se budou moci zapsat
    • Pacienti s dříve dokumentovanou okluzí retinální žíly nebo těžkou retinopatií
    • Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění nebo jiného stavu (např. resekce tenkého střeva nebo tlustého střeva), které budou významně interferovat s vstřebáváním léků
  • Pacienti, kteří nejsou schopni vysadit zakázané léky nebo rostlinné přípravky do 7 dnů od zařazení do studie a 14 dnů od zahájení studijní terapie
  • Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí
  • Pacienti s anamnézou známé přecitlivělosti na dabrafenib, trametinib, HCQ nebo kteroukoli z jejich pomocných látek nebo sloučenin podobného chemického nebo biologického složení
  • Vězni budou z této studie vyloučeni.
  • Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie