Dabrafenibin, trametinibin ja hydroksiklorokiinin kokeilu potilaille, joilla on toistuva LGG tai HGG, joilla on BRAF-poikkeama

Sisällyttämiskriteerit:

• • Potilailla on oltava jokin seuraavista histologioista, joiden molekyylisesti vahvistettu diagnoosi on toistuva tai etenevä. Potilaat jaetaan seuraavasti:

  • Vaihe I:

    • Stratum 1 LGG tai HGG, jossa on BRAF V600E/D/K mutaatio
    • Stratum 2 LGG, jossa on BRAF-kopiointi tai fuusio minkä tahansa kumppanin kanssa tai LGG, jolla on tyypin 1 neurofibromatoosi

  • Vaihe II:

    • Stratum 3 LGG, jossa on BRAF V600E/D/K -mutaatio
    • Stratum 4 HGG, jossa on BRAF V600E/D/K -mutaatio
    • Stratum 5 LGG, jossa on BRAF-kopiointi tai fuusio minkä tahansa kumppanin kanssa
    • Stratum 6 LGG, jolla on tyypin 1 neurofibromatoosi

  • BRAF-muutokset määritetään paikallisesti molekyylimenetelmillä Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa. Pelkästään BRAF V600E:n immunohistokemia ei ole riittävä ja se on vahvistettava molekyylitasolla

    • Vaiheen II potilailla on oltava kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa tasossa. Kohdeleesio tulee valita
    • Potilaiden tulee painaa >= 9 kg voidakseen ilmoittautua mihin tahansa vaiheeseen I tai vaiheeseen II

  • Vain vaihe I

    • Potilaiden, jotka on otettu mukaan annoksella 8 mg/kg/vrk (annostaso 1), on oltava alle 90 kg
    • Potilaiden, jotka on otettu mukaan annoksella 15 mg/kg/vrk (annostaso 2), on oltava alle 80 kg

    • Potilaiden, jotka saavat 20 mg/kg/vrk (annostaso 3), painon on oltava < 68 kg

      • Potilaiden on täytynyt saada aiempaa muuta hoitoa kuin leikkausta ja heidän on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman kemoterapian, immunoterapian, sädehoidon tai minkä tahansa muun hoitomuodon akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista (määritelty arvoksi =< aste 1) ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
      • Koskee vain faasin I LGG-potilaita ja kaikkia vaiheen II potilaita

  • Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa RAF- ja/tai MEK-inhibiittorihoitoa ja heidän on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

    • Ei kokenut objektiivista vastausta (määritelty < PR) TAI
    • Saavutti objektiivisen vasteen (CR tai PR), mutta eteni aktiivisen hoidon aikana

  • Vaiheessa I olevat HGG-potilaat: voidaan ottaa mukaan aiemmasta MEK/RAF-hoidosta riippumatta

    • Kuvantamisen on oltava saatavilla keskitettyä tarkastusta varten, jotta voidaan vahvistaa kelpoisuus LGG-potilaille faasin I tutkimuksessa ja kaikille faasin II tutkimuksessa oleville potilaille.

  • Potilaat, joilla on HGG vaiheen I tutkimuksessa, eivät vaadi keskitettyä kuvantamista kelpoisuuden vuoksi

  • Potilaat, joilla on LGG vaiheen I tutkimuksessa, eivät tarvitse reaaliaikaista keskuskuvausta, mutta kuvantamisen on oltava saatavilla retrospektiivista tarkastelua varten, jos koehenkilö on ilmoittautunut RP2D:hen ja se voidaan laskea osaksi vaiheen II tutkimusta.

    • Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syöpähoitoa vähintään 21 päivää ennen ilmoittautumista tai vähintään 42 päivää, jos he saivat nitrosoureaa.
    • Potilaan on oltava toipunut kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista toksisuudesta ja saanut viimeisen annoksensa tutkittavaa tai biologista ainetta >= 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Biologisten aineiden tai monoklonaalisten vasta-aineiden, joilla on pidempi puoliintumisaika, vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä
    • Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa:

  • Kraniospinaalinen säteilytys, koko aivojen säteilytys, koko kehon säteilytys tai säteilytys >= 50 % lantiosta tai selkärangasta >= 6 viikkoa (42 päivää) ennen ilmoittautumista

    ** Fokusoiva säteilytys >= 14 päivää ennen ilmoittautumista

    • Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.
    • Potilaat, joilla on kohtaushäiriöitä, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaukset ovat hallinnassa. Potilaat voivat käyttää ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä
    • Potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista
    • Karnofskyn suorituskykyasteikon (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lanskyn suorituspisteiden (LPS = < 16-vuotiaille) 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta on oltava >= 50

  • Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,0 x 10^9 solua/l
    • Verihiutaleet >= 100 x 10^9 solua/l (ei tuettua, määritellään verihiutaleiden siirtoon 7 päivän sisällä)
    • Hemoglobiini >= 8 g/dl (voi saada verensiirrot)
    • Kokonaisbilirubiini = < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) < 3 x normaalin yläraja (ULN)
    • Albumiini >= 3 g/dl
    • Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen mukaan. Potilaat, jotka eivät täytä näitä kriteerejä, mutta joilla on 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) (radioisotooppi tai iotalamaatti) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ovat kelvollisia
  • Ikä: 1 - < 2 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 0,6 (mies); 0,6 (nainen)
  • Ikä: 2 - < 6 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 0,8 (mies); 0,8 (nainen)
  • Ikä: 6 - < 10 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1 (mies); 1 (nainen)
  • Ikä: 10 - < 13 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,2 (mies); 1,2 (nainen)
  • Ikä: 13 - < 16 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,5 (mies); 1,4 (nainen)

  • Ikä: >= 16 vuotta; seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,7 (mies); 1,4 (nainen)

    • Vasemman kammion ejektiofraktio suurempi kuin normaalin laitoksen alaraja kaikulla (kun ei saa sydämen toimintaan tarkoitettuja lääkkeitä)
    • Korjattu QT (QTc) = < 480 ms
    • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 16 viikon ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen.
    • Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana tutkimuksen aikana ja 16 viikon ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen ja suostuttava olemaan hankkimatta lasta tänä aikana
    • Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• • Imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta sikiö- ja teratogeenisten haittatapahtumien riskin vuoksi, kuten eläin/ihmistutkimuksissa on havaittu

  • Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa, aiheuttaisivat lisäriskin myrkyllisyydelle tai häiritä tutkimusmenettelyjä tai tuloksia:

    • Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin. Potilaat, joilla on NF1 ja joilla on aiemmin ollut pleksiforminen neurofibrooma, voivat ilmoittautua
    • Potilaat, joilla on aiemmin dokumentoitu verkkokalvon laskimotukos tai vaikea retinopatia
    • Aktiivinen maha-suolikanavan (GI) sairaus tai muu tila (esim. ohutsuolen tai paksusuolen resektio), joka häiritsee merkittävästi lääkkeiden imeytymistä
  • Potilaat, jotka eivät pysty lopettamaan kiellettyjen lääkkeiden tai yrttivalmisteiden käyttöä 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta ja 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
  • Potilaat, jotka saavat muuta syövänvastaista tai tutkimuslääkehoitoa, eivät ole tukikelpoisia
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyys dabrafenibille, trametinibille, HCQ:lle tai jollekin niiden apuaineille tai yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus
  • Vangit suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
  • Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät halua tai pysty palaamaan vaadituille seurantakäynneille tai hankkimaan seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenettelyjen ja tutkimusrajoitusten noudattamiseksi