Испытание дабрафениба, траметиниба и гидроксихлорохина у пациентов с рецидивирующим LGG или HGG с аберрацией BRAF

Критерии включения:

• • Пациенты должны иметь одну из следующих гистологий с молекулярно-подтвержденным диагнозом, которая является рецидивирующей или прогрессирующей. Зарегистрированные пациенты будут стратифицированы следующим образом:

  • Фаза I:

    • Уровень 1 LGG или HGG с мутацией BRAF V600E/D/K
    • Слой 2 LGG с дупликацией или слиянием BRAF с любым партнером или LGG с нейрофиброматозом 1 типа

  • Фаза II:

    • LGG слоя 3 с мутацией BRAF V600E/D/K
    • Уровень 4 HGG с мутацией BRAF V600E/D/K
    • Слой 5 LGG с дупликацией или слиянием BRAF с любым партнером
    • Stratum 6 LGG с нейрофиброматозом 1 типа

  • Изменения BRAF будут определяться на месте с использованием молекулярных методов в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Иммуногистохимия только для BRAF V600E неадекватна и должна быть подтверждена на молекулярном уровне.

    • Пациенты фазы II должны иметь двухмерное измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух плоскостях. Целевое поражение должно быть выбрано
    • Пациенты должны иметь вес >= 9 кг, чтобы зарегистрироваться на любой страте в фазе I или фазе II.

  • Только Фаза I

    • Пациенты, получающие дозу 8 мг/кг/сут (уровень дозы 1), должны иметь вес < 90 кг.
    • Пациенты, получающие дозу 15 мг/кг/сут (уровень дозы 2), должны иметь вес <80 кг.

    • Пациенты, получающие дозу 20 мг/кг/сут (уровень дозы 3), должны иметь вес < 68 кг.

      • Пациенты должны были пройти предыдущую терапию, кроме хирургического вмешательства, и должны полностью оправиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как =< степень 1) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или любого другого метода лечения до включения в это исследование.
      • Применимо только к пациентам LGG на фазе I и всем пациентам на фазе II.

  • Пациенты должны пройти предшествующую терапию ингибиторами RAF и/или MEK и соответствовать одному из следующих критериев:

    • Не получил объективного ответа (определяется как < PR) ИЛИ
    • Достигнут объективный ответ (CR или PR), но прогрессирует во время активной терапии.

  • Пациенты с HGG на фазе I: могут быть зачислены независимо от предшествующего лечения MEK/RAF

    • Визуализация должна быть доступна для центрального обзора, чтобы подтвердить право пациентов с LGG на участие в исследовании фазы I и всех пациентов в исследовании фазы II.

  • Пациенты с HGG в исследовании фазы I не требуют централизованной визуализации для включения в исследование.

  • Пациентам с LGG, участвующим в исследовании фазы I, не требуется обзор центральной визуализации в режиме реального времени, но визуализация должна быть доступна для ретроспективного обзора в случае, если субъект был включен в RP2D и может быть засчитан как часть исследования фазы II.

    • Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до регистрации или не менее чем за 42 дня, если нитромочевина
    • Пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до включения в исследование. Для биологических агентов или моноклональных антител с длительным периодом полувыведения до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения.
    • У пациентов должна быть последняя фракция:

  • Краниоспинальное облучение, облучение всего головного мозга, облучение всего тела или облучение >= 50% таза или позвоночника >= 6 недель (42 дня) до включения в исследование

    ** Фокальное облучение >= 14 дней до регистрации

    • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
    • Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги находятся под контролем. Пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не вызывающие ферментов.
    • Пациенты, получающие дексаметазон, должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
    • Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение 7 дней после зачисления, должна быть >= 50

  • Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

    • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9 клеток/л
    • Тромбоциты >= 100 x 10^9 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
    • Гемоглобин >= 8 г/дл (можно переливание крови)
    • Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) < 3-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • Альбумин >= 3 г/дл
    • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола. Пациенты, которые не соответствуют этим критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право
  • Возраст: от 1 до < 2 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (мужчины); 0,6 (женщина)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины); 0,8 (женщина)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1 (мужчина); 1 (женский)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины); 1,2 (женский)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины); 1,4 (женский)

  • Возраст: >= 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)

    • Фракция выброса левого желудочка выше установленного нижнего предела нормы по данным эхокардиографии (при отсутствии лекарств для сердечной функции)
    • Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс
    • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
    • Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
    • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время исследования и в течение 16 недель после прекращения приема исследуемого препарата и согласиться не заводить ребенка в течение этого периода.
    • Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• • Кормящие женщины исключены из этого исследования из-за риска нежелательных явлений со стороны плода и тератогенного действия, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке.

  • Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или вмешиваться в процедуры или результаты исследования:

    • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Пациенты с NF1 и плексиформной нейрофибромой в анамнезе будут допущены к участию.
    • Пациенты с ранее документированной окклюзией вен сетчатки или тяжелой ретинопатией
    • Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого состояния (например, резекция тонкой или толстой кишки), которое значительно влияет на всасывание лекарств.
  • Пациенты, которые не могут прекратить прием запрещенных лекарств или растительных препаратов в течение 7 дней после включения и 14 дней после начала исследуемой терапии.
  • Пациенты, которые получают любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию, не имеют права на участие.
  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к дабрафенибу, траметинибу, HCQ или любому из их вспомогательных веществ или соединений аналогичного химического или биологического состава в анамнезе.
  • Заключенные будут исключены из этого исследования.
  • Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых визитов для последующего наблюдения или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или для соблюдения плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.