Una prova di Dabrafenib, Trametinib e Idrossiclorochina per pazienti con LGG o HGG ricorrenti con aberrazione BRAF

Criterio di inclusione:

• • I pazienti devono avere una delle seguenti istologie con diagnosi confermata molecolarmente ricorrente o progressiva. I pazienti arruolati saranno stratificati come segue:

  • Fase I:

    • Stratum 1 LGG o HGG con mutazione BRAF V600E/D/K
    • Stratum 2 LGG con duplicazione o fusione di BRAF con qualsiasi partner o LGG con neurofibromatosi di tipo 1

  • Fase II:

    • Stratum 3 LGG con mutazione BRAF V600E/D/K
    • Strato 4 HGG con mutazione BRAF V600E/D/K
    • Stratum 5 LGG con duplicazione BRAF o fusione con qualsiasi partner
    • Stratum 6 LGG con neurofibromatosi di tipo 1

  • Le alterazioni di BRAF saranno determinate localmente utilizzando metodi molecolari in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). L'immunoistochimica per BRAF V600E da sola non è adeguata e deve essere confermata a livello molecolare

    • I pazienti di fase II devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata su almeno due piani. Dovrebbe essere scelta una lesione bersaglio
    • I pazienti devono avere un peso >= 9 kg per iscriversi a qualsiasi strato nella Fase I o nella Fase II

  • Solo fase I

    • I pazienti arruolati nel programma 8 mg/kg/giorno (livello di dose 1) devono avere un peso < 90 kg
    • I pazienti arruolati nel programma 15 mg/kg/die (livello di dose 2) devono avere un peso < 80 kg

    • I pazienti arruolati nel programma 20 mg/kg/die (livello di dose 3) devono avere un peso < 68 kg

      • I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente diversa dalla chirurgia e devono essersi completamente ripresi dalle tossicità correlate al trattamento acuto (definite come = < grado 1) di tutte le precedenti chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi altra modalità di trattamento prima di entrare in questo studio
      • Applicabile solo ai pazienti LGG in Fase I e a tutti i pazienti in Fase II

  • I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori RAF e/o MEK e soddisfare uno dei seguenti criteri:

    • Non ha avuto una risposta obiettiva (definita come <PR) OPPURE
    • Raggiunto una risposta obiettiva (CR o PR) ma progredito durante la terapia attiva

  • Pazienti HGG in Fase I: possono essere arruolati indipendentemente dal precedente trattamento MEK/RAF

    • L'imaging deve essere disponibile per la revisione centrale per confermare l'idoneità per i pazienti con LGG nello studio di Fase I e per tutti i pazienti nello studio di Fase II

  • I pazienti con HGG nello studio di fase I non richiedono una revisione dell'imaging centrale per l'idoneità

  • I pazienti con LGG nello studio di fase I non richiederanno una revisione dell'imaging centrale in tempo reale, ma l'imaging deve essere disponibile per la revisione retrospettiva nel caso in cui il soggetto sia stato arruolato presso l'RP2D e possa essere conteggiato come parte dello studio di fase II

    • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea
    • - Il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Per gli agenti biologici o gli anticorpi monoclonali con un'emivita prolungata, devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento
    • I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale, radiazione dell'intero cervello, irradiazione totale del corpo o radiazione a >= 50% del bacino o della colonna vertebrale >= 6 settimane (42 giorni) prima dell'arruolamento

    ** Irradiazione focale >= 14 giorni prima dell'arruolamento

    • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per un minimo di 7 giorni prima dell'arruolamento.
    • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono controllate. I pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici
    • I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
    • La scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro 7 giorni dall'iscrizione deve essere >= 50

  • I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatoriali per la valutazione del punteggio di prestazione

    • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,0 x 10^9 cellule/L
    • Piastrine >= 100 x 10^9 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
    • Emoglobina >= 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
    • Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 3 x limite superiore istituzionale (ULN)
    • Albumina >= 3 g/dl
    • Creatinina sierica basata su età/sesso. Pazienti che non soddisfano questi criteri ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (radioisotopo o iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 sono ammissibili
  • Età: da 1 a < 2 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio); 1 (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)

  • Età: >= 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al limite inferiore istituzionale del normale mediante ecografia (mentre non si ricevono farmaci per la funzione cardiaca)
    • QT corretto (QTc) =< 480 msec
    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
    • Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la somministrazione del trattamento in studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
    • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante lo studio e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio e accettare di non procreare durante questo periodo
    • Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• • Le donne che allattano sono escluse da questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani

  • Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio:

    • I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. I pazienti con NF1 e storia di neurofibroma plessiforme potranno iscriversi
    • Pazienti con occlusione venosa retinica precedentemente documentata o grave retinopatia
    • Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o altra condizione (ad esempio, resezione dell'intestino tenue o crasso) che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci
  • Pazienti che non sono in grado di interrompere farmaci proibiti o preparazioni erboristiche entro 7 giorni dall'arruolamento e 14 giorni dall'inizio della terapia in studio
  • I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei
  • Pazienti con una storia di ipersensibilità nota a dabrafenib, trametinib, HCQ o uno qualsiasi dei loro eccipienti o composti di composizione chimica o biologica simile
  • I detenuti saranno esclusi da questo studio.
  • Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio