Un ensayo de dabrafenib, trametinib e hidroxicloroquina para pacientes con LGG o HGG recurrente con una aberración BRAF

Criterios de inclusión:

• • Los pacientes deben tener una de las siguientes histologías con diagnóstico confirmado molecularmente que sea recurrente o progresivo. Los pacientes inscritos se estratificarán de la siguiente manera:

  • Fase I:

    • Estrato 1 LGG o HGG con mutación BRAF V600E/D/K
    • Estrato 2 LGG con BRAF duplicación o fusión con cualquier pareja o LGG con neurofibromatosis tipo 1

  • Fase II:

    • Estrato 3 LGG con mutación BRAF V600E/D/K
    • Estrato 4 HGG con mutación BRAF V600E/D/K
    • Stratum 5 LGG con BRAF duplicación o fusión con cualquier socio
    • Estrato 6 LGG con neurofibromatosis tipo 1

  • Las alteraciones de BRAF se determinarán localmente mediante métodos moleculares en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA). La inmunohistoquímica para BRAF V600E solo no es adecuada y debe confirmarse molecularmente

    • Los pacientes de la fase II deben tener una enfermedad bidimensionalmente medible definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos dos planos. Debe elegirse una lesión diana
    • Se requiere que los pacientes tengan un peso >= 9 kg para inscribirse en cualquier estrato en la Fase I o la Fase II

  • Fase I solamente

    • Los pacientes inscritos en 8 mg/kg/día (nivel de dosis 1) deben tener un peso < 90 kg
    • Los pacientes inscritos en 15 mg/kg/día (nivel de dosis 2) deben tener un peso < 80 kg

    • Los pacientes inscritos en 20 mg/kg/día (nivel de dosis 3) deben tener un peso < 68 kg

      • Los pacientes deben haber recibido una terapia previa que no sea cirugía y deben haberse recuperado por completo de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como =< grado 1) de toda la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra modalidad de tratamiento anterior antes de ingresar a este estudio.
      • Solo aplicable a pacientes LGG en Fase I y a todos los pacientes en Fase II

  • Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de RAF y/o MEK y cumplir con uno de los siguientes criterios:

    • No experimentó una respuesta objetiva (definida como < PR) O
    • Logró una respuesta objetiva (RC o PR) pero progresó mientras estaba en terapia activa

  • Pacientes con HGG en Fase I: pueden inscribirse independientemente del tratamiento previo con MEK/RAF

    • Las imágenes deben estar disponibles para revisión central para confirmar la elegibilidad de los pacientes LGG en el estudio de Fase I y todos los pacientes en el estudio de Fase II

  • Los pacientes con HGG en el estudio de fase I no requieren una revisión central de imágenes para su elegibilidad

  • Los pacientes con LGG en el estudio de fase I no requerirán una revisión central de imágenes en tiempo real, pero las imágenes deben estar disponibles para una revisión retrospectiva en caso de que el sujeto se haya inscrito en el RP2D y pueda contarse como parte del estudio de fase II.

    • Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si la nitrosourea
    • El paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico >= 7 días antes de la inscripción en el estudio. Para agentes biológicos o anticuerpos monoclonales con una vida media prolongada, deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción
    • Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal, radiación de todo el cerebro, irradiación de todo el cuerpo o radiación a >= 50 % de la pelvis o la columna vertebral >= 6 semanas (42 días) antes de la inscripción

    ** Irradiación focal >= 14 días antes de la inscripción

    • Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 7 días antes de la inscripción.
    • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si se controlan las convulsiones. Los pacientes pueden tomar medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas.
    • Los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción
    • La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para =< 16 años) evaluada dentro de los 7 días posteriores a la inscripción debe ser >= 50

  • Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios para evaluar la puntuación de rendimiento.

    • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/ L
    • Plaquetas >= 100 x 10^9 células/ L (sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días)
    • Hemoglobina >= 8 g/dl (puede recibir transfusiones)
    • Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
    • Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 3 veces el límite superior normal institucional (LSN)
    • Albúmina >= 3 g/dl
    • Creatinina sérica en función de la edad/género. Pacientes que no cumplen estos criterios pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o una tasa de filtración glomerular (TFG) (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles
  • Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre); 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)

  • Edad: >= 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor que el límite inferior normal institucional por eco (mientras no recibe medicamentos para la función cardíaca)
    • QT corregido (QTc) =< 480 ms
    • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
    • Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la dosificación del tratamiento del estudio y durante 16 semanas después de suspender la medicación del estudio.
    • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales durante el estudio y durante 16 semanas después de suspender el tratamiento del estudio y aceptar no engendrar un hijo durante este período.
    • El paciente o padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• • Las mujeres que amamantan están excluidas de este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos

  • Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o interferir con los procedimientos o resultados del estudio:

    • Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Los pacientes con NF1 y antecedentes de neurofibroma plexiforme podrán inscribirse
    • Pacientes con una oclusión de la vena retiniana previamente documentada o retinopatía severa
    • Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra afección (p. ej., resección del intestino delgado o del intestino grueso) que interferirá significativamente con la absorción de fármacos
  • Pacientes que no pueden descontinuar medicamentos prohibidos o preparaciones a base de hierbas dentro de los 7 días posteriores a la inscripción y 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio.
  • Los pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación no son elegibles
  • Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad conocida a dabrafenib, trametinib, HCQ o cualquiera de sus excipientes o compuestos de composición química o biológica similar
  • Los reclusos serán excluidos de este estudio.
  • Pacientes que, en opinión del investigador, no quieran o no puedan regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o para cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.