达拉非尼、曲美替尼和羟氯喹治疗复发性 LGG 或 HGG 伴 BRAF 畸变患者的试验

纳入标准：

• • 患者必须具有以下组织学之一并经分子确认诊断为复发性或进展性。 入组患者将按如下方式分层：

  • 第一阶段：

    • 具有 BRAF V600E/D/K 突变的第 1 层 LGG 或 HGG
    • 第 2 层 LGG 伴有 BRAF 重复或与任何伴侣融合或 LGG 伴有神经纤维瘤病 1 型

  • 第二阶段：

    • 具有 BRAF V600E/D/K 突变的第 3 层 LGG
    • 具有 BRAF V600E/D/K 突变的第 4 层 HGG
    • 具有 BRAF 复制或与任何合作伙伴融合的 Stratum 5 LGG
    • 第 6 层 LGG 1 型神经纤维瘤病

  • BRAF 改变将在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室中使用分子方法在当地确定。 仅 BRAF V600E 的免疫组织化学是不够的，必须进行分子确认

    • II 期患者必须患有二维可测量疾病，定义为至少一种病变可以在至少两个平面上准确测量。 应选择目标病灶
    • 患者的体重必须 >= 9 kg 才能参加 I 期或 II 期的任何阶段

  • 仅一期

    • 参加 8 mg/kg/天（剂量水平 1）的患者体重必须 < 90 kg
    • 参加 15 mg/kg/天（剂量水平 2）的患者体重必须 < 80 kg

    • 参加 20 mg/kg/天（剂量水平 3）的患者体重必须 < 68 kg

      • 患者必须接受过手术以外的先前治疗，并且必须在进入本研究之前从所有先前化学疗法、免疫疗法、放射疗法或任何其他治疗方式的急性治疗相关毒性（定义为 =< 1 级）中完全恢复
      • 仅适用于 I 期 LGG 患者和 II 期所有患者

  • 患者必须接受过 RAF 和/或 MEK 抑制剂治疗并符合以下标准之一：

    • 没有经历客观反应（定义为 < PR）或
    • 达到客观反应（CR 或 PR）但在积极治疗期间取得进展

  • I 期 HGG 患者：无论之前是否接受过 MEK /RAF 治疗，均可入组

    • 成像必须可供集中审查，以确认 LGG 患者是否符合 I 期研究和所有患者是否符合 II 期研究的条件

  • 在 I 期研究中患有 HGG 的患者不需要中央影像审查来确定资格

  • I 期研究中的 LGG 患者不需要实时中央影像检查，但影像必须可用于回顾性检查，以防受试者被纳入 RP2D 并可能被算作 II 期研究的一部分

    • 患者必须在入组前至少 21 天或至少 42 天接受过已知的骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂，如果亚硝基脲
    • 患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究之前 >= 7 天接受了他们最后一剂研究或生物制剂。 对于半衰期较长的生物制剂或单克隆抗体，在入组前必须至少经过三个半衰期
    • 患者必须有他们的最后一部分：

  • 颅脊髓照射、全脑照射、全身照射或照射 >= 骨盆或脊柱的 50% >= 入组前 6 周（42 天）

    ** 局部照射 >= 入组前 14 天

    • 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 7 天。
    • 如果癫痫发作得到控制，则可以招募患有癫痫症的患者。 患者可能服用非酶诱导的抗癫痫药物
    • 接受地塞米松治疗的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量
    • 入学后 7 天内评估的 Karnofsky 表现量表（>16 岁的 KPS）或 Lansky 表现评分（=<16 岁的 LPS）必须 >=50

  • 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分

    • 中性粒细胞绝对计数 >= 1.0 x 10^9 个细胞/升
    • 血小板 >= 100 x 10^9 cells/ L（无支持，定义为 7 天内未输注血小板）
    • 血红蛋白 >= 8 g/dl（可能接受输血）
    • 总胆红素 =< 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 3 x 机构正常上限 (ULN)
    • 白蛋白 >= 3 克/分升
    • 基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合这些标准但 24 小时肌酐清除率或肾小球滤过率 (GFR)（放射性同位素或碘酞酸盐）>= 70 mL/min/1.73 的患者 m^2 符合条件
  • 年龄：1 至 < 2 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：0.6（男性）； 0.6（女）
  • 年龄：2 至 < 6 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：0.8（男性）； 0.8（女）
  • 年龄：6 至 < 10 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1（男性）； 1（女）
  • 年龄：10 至 < 13 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.2（男性）； 1.2（女）
  • 年龄：13 至 < 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.5（男性）； 1.4（女）

  • 年龄：> = 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.7（男性）； 1.4（女）

    • 回声显示左心室射血分数高于机构正常下限（未接受心功能药物治疗）
    • 校正后的 QT (QTc) =< 480 毫秒
    • 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
    • 有生育能力的女性必须在研究治疗给药期间和停止研究药物治疗后的 16 周内使用高效避孕方法。
    • 性活跃的男性在研究期间和停止研究治疗后的 16 周内必须在性交期间使用避孕套，并同意在此期间不生育孩子
    • 患者或父母/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意书

排除标准：

• • 由于在动物/人类研究中发现的胎儿和致畸不良事件的风险，哺乳期妇女被排除在本研究之外

  • 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险或会干扰研究程序或结果：

    • 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。 允许患有 NF1 和丛状神经纤维瘤病史的患者入组
    • 有既往记录的视网膜静脉阻塞或严重视网膜病变的患者
    • 存在会严重影响药物吸收的活动性胃肠道 (GI) 疾病或其他病症（例如，小肠或大肠切除术）
  • 无法在入组后 7 天内和开始研究治疗后 14 天内停用禁用药物或草药制剂的患者
  • 正在接受任何其他抗癌或研究性药物治疗的患者不符合资格
  • 对达拉非尼、曲美替尼、羟氯喹或其任何赋形剂或具有类似化学或生物成分的化合物有已知过敏史的患者
  • 囚犯将被排除在这项研究之外。
  • 研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究限制所需的后续研究