Um teste de dabrafenibe, trametinibe e hidroxicloroquina para pacientes com LGG recorrente ou HGG com aberração BRAF

Critério de inclusão:

• • Os pacientes devem ter uma das seguintes histologias com diagnóstico confirmado molecularmente recorrente ou progressivo. Os pacientes inscritos serão estratificados da seguinte forma:

  • Fase I:

    • Estrato 1 LGG ou HGG com mutação BRAF V600E/D/K
    • Estrato 2 LGG com duplicação ou fusão de BRAF com qualquer parceiro ou LGG com neurofibromatose tipo 1

  • Fase II:

    • Estrato 3 LGG com mutação BRAF V600E/D/K
    • Estrato 4 HGG com mutação BRAF V600E/D/K
    • Stratum 5 LGG com duplicação BRAF ou fusão com qualquer parceiro
    • Estrato 6 LGG com neurofibromatose tipo 1

  • As alterações BRAF serão determinadas localmente usando métodos moleculares em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). A imuno-histoquímica para BRAF V600E isoladamente não é adequada e deve ser confirmada molecularmente

    • Os pacientes da fase II devem ter doença mensurável bidimensionalmente definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos dois planos. Uma lesão-alvo deve ser escolhida
    • Os pacientes devem ter peso >= 9 kg para se inscrever em qualquer estrato na Fase I ou Fase II

  • Fase I apenas

    • Os pacientes inscritos na dose de 8 mg/kg/dia (nível de dose 1) devem ter um peso < 90 kg
    • Os pacientes inscritos na dose de 15 mg/kg/dia (nível de dose 2) devem ter um peso < 80 kg

    • Os pacientes inscritos na dose de 20 mg/kg/dia (nível de dose 3) devem ter um peso < 68 kg

      • Os pacientes devem ter recebido terapia anterior que não seja cirurgia e devem ter se recuperado totalmente das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como =< grau 1) de toda quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer outra modalidade de tratamento anterior antes de entrar neste estudo
      • Aplicável apenas a pacientes LGG na Fase I e a todos os pacientes na Fase II

  • Os pacientes devem ter recebido terapia prévia com inibidores de RAF e/ou MEK e atender a um dos seguintes critérios:

    • Não experimentou uma resposta objetiva (definida como < PR) OU
    • Atingiu uma resposta objetiva (CR ou PR), mas progrediu durante a terapia ativa

  • Pacientes com HGG na Fase I: podem ser inscritos independentemente do tratamento anterior com MEK/RAF

    • A imagem deve estar disponível para revisão central para confirmar a elegibilidade para pacientes LGG no estudo de Fase I e todos os pacientes no estudo de Fase II

  • Pacientes com HGG no estudo de fase I não requerem revisão de imagem central para elegibilidade

  • Pacientes com LGG no estudo de Fase I não precisarão de revisão de imagem central em tempo real, mas a imagem deve estar disponível para revisão retrospectiva caso o sujeito tenha sido inscrito no RP2D e possa ser contado como parte do estudo de fase II

    • Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea
    • O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente experimental ou biológico >= 7 dias antes da inscrição no estudo. Para agentes biológicos ou anticorpos monoclonais com meia-vida prolongada, pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição
    • Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinal, radiação cerebral total, irradiação corporal total ou radiação para >= 50% da pelve ou coluna >= 6 semanas (42 dias) antes da inscrição

    ** Irradiação focal >= 14 dias antes da inscrição

    • Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 7 dias antes da inscrição.
    • Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem controladas. Os pacientes podem tomar medicamentos antiepilépticos não indutores de enzimas
    • Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição
    • A escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de 7 dias após a inscrição deve ser >= 50

  • Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para avaliação do escore de desempenho

    • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/L
    • Plaquetas >= 100 x 10^9 células/ L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
    • Hemoglobina >= 8 g/dl (pode receber transfusões)
    • Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
    • Alanina aminotransferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) < 3 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Albumina >= 3 g/dl
    • Creatinina sérica com base na idade/sexo. Pacientes que não atendem a esses critérios, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (GFR) (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 são elegíveis
  • Idade: 1 a < 2 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)

  • Idade: >= 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)

    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior que o limite inferior institucional do normal por eco (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca)
    • QT corrigido (QTc) =< 480 ms
    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
    • Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a dosagem do tratamento do estudo e por 16 semanas após a interrupção da medicação do estudo.
    • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual durante o estudo e por 16 semanas após a interrupção do tratamento do estudo e concordar em não ter filhos durante esse período
    • O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• • As mulheres que amamentam são excluídas deste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos

  • Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferir nos procedimentos ou resultados do estudo:

    • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. Pacientes com NF1 e história de neurofibroma plexiforme poderão se inscrever
    • Pacientes com oclusão venosa retiniana previamente documentada ou retinopatia grave
    • Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição (por exemplo, ressecção do intestino delgado ou grosso) que interfira significativamente na absorção de medicamentos
  • Pacientes incapazes de descontinuar medicamentos proibidos ou preparações fitoterápicas dentro de 7 dias após a inscrição e 14 dias após o início da terapia do estudo
  • Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação são inelegíveis
  • Pacientes com história de hipersensibilidade conhecida a dabrafenibe, trametinibe, HCQ ou qualquer um de seus excipientes ou compostos de composição química ou biológica semelhante
  • Os prisioneiros serão excluídos deste estudo.
  • Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou para aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo