Een proef met Dabrafenib, Trametinib en Hydroxychloroquine voor patiënten met recidiverende LGG of HGG met een BRAF-afwijking

Inclusiecriteria:

• • Patiënten moeten een van de volgende histologieën hebben met een moleculair bevestigde diagnose die recidiverend of progressief is. Ingeschreven patiënten worden als volgt gestratificeerd:

  • Fase l:

    • Stratum 1 LGG of HGG met BRAF V600E/D/K mutatie
    • Stratum 2 LGG met BRAF-duplicatie of fusie met een willekeurige partner of LGG met neurofibromatose type 1

  • Fase II:

    • Stratum 3 LGG met BRAF V600E/D/K mutatie
    • Stratum 4 HGG met BRAF V600E/D/K mutatie
    • Stratum 5 LGG met BRAF-duplicatie of fusie met elke partner
    • Stratum 6 LGG met neurofibromatose type 1

  • BRAF-veranderingen zullen lokaal worden bepaald met behulp van moleculaire methoden in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium. Immunohistochemie voor BRAF V600E alleen is niet voldoende en moet moleculair worden bevestigd

    • Fase II-patiënten moeten een tweedimensionaal meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee vlakken. Er moet een doellaesie worden gekozen
    • Patiënten moeten een gewicht >= 9 kg hebben om zich in te schrijven voor een stratum in fase I of fase II

  • Alleen fase I

    • Patiënten die deelnemen aan de 8 mg/kg/dag (dosisniveau 1) moeten een gewicht < 90 kg hebben
    • Patiënten die deelnemen aan de 15 mg/kg/dag (dosisniveau 2) moeten een gewicht < 80 kg hebben

    • Patiënten die deelnemen aan de 20 mg/kg/dag (dosisniveau 3) moeten een gewicht < 68 kg hebben

      • Patiënten moeten eerder een andere therapie dan een operatie hebben ondergaan en moeten volledig hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als =< graad 1) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of enige andere behandelingsmodaliteit voordat ze aan dit onderzoek deelnemen
      • Alleen van toepassing op LGG-patiënten in fase I en alle patiënten in fase II

  • Patiënten moeten eerder een behandeling met RAF- en/of MEK-remmers hebben gekregen en aan een van de volgende criteria voldoen:

    • Geen objectieve reactie ervaren (gedefinieerd als < PR) OF
    • Behaalde een objectieve respons (CR of PR) maar boekte vooruitgang tijdens actieve therapie

  • HGG-patiënten in fase I: kunnen worden ingeschreven ongeacht eerdere MEK/RAF-behandeling

    • Beeldvorming moet beschikbaar zijn voor centrale beoordeling om te bevestigen dat LGG-patiënten in de fase I-studie en alle patiënten in de fase II-studie in aanmerking komen

  • Patiënten met HGG in de fase I-studie hebben geen centrale beeldvormingsbeoordeling nodig om in aanmerking te komen

  • Patiënten met LGG in de fase I-studie hebben geen realtime centrale beeldvormingsbeoordeling nodig, maar beeldvorming moet beschikbaar zijn voor retrospectieve beoordeling in het geval dat de proefpersoon was ingeschreven bij de RP2D en kan worden meegeteld als onderdeel van de fase II-studie

    • Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen of ten minste 42 dagen als nitroso-urea
    • De patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en moet zijn laatste dosis van het onderzoeks- of biologische agens >= 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen. Voor biologische agentia of monoklonale antilichamen met een verlengde halfwaardetijd moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan inschrijving
    • Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling, volledige hersenbestraling, totale lichaamsbestraling of bestraling tot >= 50% van het bekken of de wervelkolom >= 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan inschrijving

    ** Focale bestraling >= 14 dagen voorafgaand aan inschrijving

    • Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 7 dagen voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn.
    • Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als de aanvallen onder controle zijn. Patiënten kunnen niet-enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken
    • Patiënten die dexamethason krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben
    • Karnofsky-prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar) of Lansky-prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) beoordeeld binnen 7 dagen na inschrijving moet >= 50 zijn

  • Patiënten die niet kunnen lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore

    • Absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 x 10^9 cellen/L
    • Bloedplaatjes >= 100 x 10^9 cellen/L (niet ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen)
    • Hemoglobine >= 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
    • Totaal bilirubine =< 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Albumine >= 3 g/dl
    • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht. Patiënten die niet aan deze criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (radio-isotoop of iothalamaat) >= 70 ml/min/1,73 hebben m^2 komen in aanmerking
  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (mannelijk); 0,6 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (mannelijk); 0,8 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (mannelijk); 1 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (mannelijk); 1.2 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)

  • Leeftijd: >= 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)

    • Linkerventrikelejectiefractie groter dan de institutionele ondergrens van normaal door echo (terwijl geen medicatie voor hartfunctie wordt toegediend)
    • Gecorrigeerde QT (QTc) =< 480 msec
    • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de dosering van de studiebehandeling en gedurende 16 weken na het stoppen van de studiemedicatie.
    • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de studie en gedurende 16 weken na het stoppen van de studiebehandeling en stemmen ermee in gedurende deze periode geen kind te verwekken
    • De patiënt of ouder/voogd kan de toestemming begrijpen en is bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria:

• • Vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies

  • Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen, hen een extra risico op toxiciteit zou geven of zou interfereren met de studieprocedures of -resultaten:

    • Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met NF1 en een voorgeschiedenis van plexiform neurofibroom mogen zich inschrijven
    • Patiënten met een eerder gedocumenteerde retinale veneuze occlusie of ernstige retinopathie
    • Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte of andere aandoening (bijv. Resectie van de dunne darm of dikke darm) die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
  • Patiënten die niet in staat zijn om verboden medicijnen of kruidenpreparaten te stoppen binnen 7 dagen na inschrijving en 14 dagen na aanvang van de studietherapie
  • Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een bekende overgevoeligheid voor dabrafenib, trametinib, HCQ of een van hun hulpstoffen of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling
  • Gedetineerden zullen van dit onderzoek worden uitgesloten.
  • Patiënten die naar de mening van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zijn om terug te keren voor vereiste vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken die nodig zijn om de toxiciteit voor therapie te beoordelen of om zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen