Eine Studie mit Dabrafenib, Trametinib und Hydroxychloroquin für Patienten mit rezidivierendem LGG oder HGG mit einer BRAF-Aberration

Einschlusskriterien:

• • Die Patienten müssen eine der folgenden Histologien mit molekular bestätigter Diagnose haben, die rezidivierend oder progressiv ist. Die aufgenommenen Patienten werden wie folgt stratifiziert:

  • Phase I:

    • Stratum 1 LGG oder HGG mit BRAF V600E/D/K-Mutation
    • Stratum 2 LGG mit BRAF-Duplikation oder -Fusion mit einem beliebigen Partner oder LGG mit Neurofibromatose Typ 1

  • Phase II:

    • Stratum 3 LGG mit BRAF V600E/D/K-Mutation
    • Stratum 4 HGG mit BRAF V600E/D/K-Mutation
    • Stratum 5 LGG mit BRAF-Duplizierung oder -Fusion mit einem beliebigen Partner
    • Stratum 6 LGG mit Neurofibromatose Typ 1

  • BRAF-Veränderungen werden lokal mit molekularen Methoden in einem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierten Labor bestimmt. Die Immunhistochemie für BRAF V600E allein ist nicht ausreichend und muss molekular bestätigt werden

    • Phase-II-Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung aufweisen, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens zwei Ebenen genau gemessen werden kann. Eine Zielläsion sollte ausgewählt werden
    • Patienten müssen ein Gewicht von >= 9 kg haben, um sich in Phase I oder Phase II in irgendeiner Schicht einschreiben zu können

  • Nur Phase I

    • Patienten, die für 8 mg/kg/Tag (Dosisstufe 1) zugelassen sind, müssen ein Gewicht von < 90 kg haben
    • Patienten, die für 15 mg/kg/Tag (Dosisstufe 2) zugelassen sind, müssen ein Gewicht von < 80 kg haben

    • Patienten, die für 20 mg/kg/Tag (Dosisstufe 3) zugelassen sind, müssen < 68 kg wiegen

      • Die Patienten müssen eine andere vorherige Therapie als eine Operation erhalten haben und sich vollständig von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als =< Grad 1) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder anderen Behandlungsmodalitäten erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen
      • Gilt nur für LGG-Patienten in Phase I und alle Patienten in Phase II

  • Die Patienten müssen zuvor eine Therapie mit RAF- und/oder MEK-Inhibitoren erhalten haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Hatte keine objektive Reaktion (definiert als < PR) ODER
    • Erzielte ein objektives Ansprechen (CR oder PR), aber Fortschritte während der aktiven Therapie

  • HGG-Patienten in Phase I: können unabhängig von einer vorherigen MEK/RAF-Behandlung aufgenommen werden

    • Die Bildgebung muss für eine zentrale Überprüfung verfügbar sein, um die Eignung von LGG-Patienten in der Phase-I-Studie und allen Patienten in der Phase-II-Studie zu bestätigen

  • Patienten mit HGG in der Phase-I-Studie benötigen keine zentrale bildgebende Überprüfung für die Eignung

  • Patienten mit LGG in der Phase-I-Studie benötigen keine zentrale Bildgebung in Echtzeit, aber die Bildgebung muss für eine retrospektive Überprüfung verfügbar sein, falls der Proband in das RP2D aufgenommen wurde und als Teil der Phase-II-Studie gezählt werden kann

    • Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme oder mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben
    • Der Patient muss sich von jeglicher akuter Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des Prüf- oder biologischen Wirkstoffs >= 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben. Bei biologischen Wirkstoffen oder monoklonalen Antikörpern mit verlängerter Halbwertszeit müssen vor der Aufnahme mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein
    • Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

  • Kraniospinale Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung, Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von >= 50 % des Beckens oder der Wirbelsäule >= 6 Wochen (42 Tage) vor der Einschreibung

    ** Fokale Bestrahlung >= 14 Tage vor Einschreibung

    • Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 7 Tage vor der Aufnahme stabile Defizite aufweisen.
    • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle unter Kontrolle sind. Die Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen
    • Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
    • Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für =< 16 Jahre), bewertet innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung, muss >= 50 sein

  • Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet

    • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 x 10^9 Zellen/L
    • Thrombozyten >= 100 x 10^9 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen)
    • Hämoglobin >= 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
    • Gesamtbilirubin = < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht. Patienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Radioisotop oder Iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 aufweisen m^2 sind berechtigt
  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (männlich); 0,6 (weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,8 (männlich); 0,8 (weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1 (männlich); 1 (weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,2 (männlich); 1.2 (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (männlich); 1.4 (weiblich)

  • Alter: >= 16 Jahre; maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch Echo (während keine Medikamente für die Herzfunktion erhalten werden)
    • Korrigierte QT (QTc) =< 480 ms
    • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Dosierung des Studienmedikaments und für 16 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
    • Sexuell aktive Männer müssen während der Studie und für 16 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sich verpflichten, während dieser Zeit kein Kind zu zeugen
    • Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einwilligung zu verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• • Stillende Frauen sind von dieser Studie aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen ausgeschlossen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden

  • Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Protokolltherapie zu tolerieren, sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder würden den Studienablauf oder die Studienergebnisse beeinträchtigen:

    • Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Patienten mit NF1 und plexiformem Neurofibrom in der Vorgeschichte dürfen sich anmelden
    • Patienten mit einem zuvor dokumentierten retinalen Venenverschluss oder schwerer Retinopathie
    • Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder eines anderen Zustands (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), die die Resorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen
  • Patienten, die nicht in der Lage sind, verbotene Medikamente oder pflanzliche Präparate innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung und 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie abzusetzen
  • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Dabrafenib, Trametinib, HCQ oder einen ihrer Hilfsstoffe oder Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung in der Vorgeschichte
  • Gefangene werden von dieser Studie ausgeschlossen.
  • Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Verabreichungsplan für Arzneimittel, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten