Próba dabrafenibu, trametynibu i hydroksychlorochiny u pacjentów z nawracającymi LGG lub HGG z aberracją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• • Pacjenci muszą mieć jedną z następujących histologii z potwierdzoną molekularnie diagnozą, która jest nawracająca lub postępująca. Zarejestrowani pacjenci zostaną podzieleni na straty w następujący sposób:

  • Faza pierwsza:

    • Stratum 1 LGG lub HGG z mutacją BRAF V600E/D/K
    • Warstwa 2 LGG z duplikacją lub fuzją BRAF z dowolnym partnerem lub LGG z nerwiakowłókniakowatością typu 1

  • Etap II:

    • Stratum 3 LGG z mutacją BRAF V600E/D/K
    • Warstwa 4 HGG z mutacją BRAF V600E/D/K
    • Stratum 5 LGG z duplikacją lub fuzją BRAF z dowolnym partnerem
    • Warstwa 6 LGG z nerwiakowłókniakowatością typu 1

  • Zmiany BRAF będą określane lokalnie przy użyciu metod molekularnych w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Immunohistochemia samego BRAF V600E nie jest wystarczająca i musi zostać potwierdzona molekularnie

    • Pacjenci fazy II muszą mieć dwuwymiarowo mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch płaszczyznach. Należy wybrać zmianę docelową
    • Pacjenci muszą mieć masę ciała >= 9 kg, aby zostać zakwalifikowani do dowolnej warstwy w fazie I lub fazie II

  • Tylko faza I

    • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 8 mg/kg mc./dobę (poziom dawki 1) muszą ważyć < 90 kg
    • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 15 mg/kg mc./dobę (poziom dawki 2) muszą ważyć < 80 kg

    • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej 20 mg/kg mc./dobę (poziom dawki 3) muszą ważyć < 68 kg

      • Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli przejść wcześniej leczenie inne niż zabieg chirurgiczny i całkowicie wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako =< stopień 1) całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub jakiejkolwiek innej metody leczenia
      • Dotyczy tylko pacjentów LGG w fazie I i wszystkich pacjentów w fazie II

  • Pacjenci muszą być wcześniej leczeni inhibitorami RAF i/lub MEK i spełniać jedno z poniższych kryteriów:

    • Nie doświadczyłem obiektywnej odpowiedzi (zdefiniowanej jako < PR) LUB
    • Osiągnięto obiektywną odpowiedź (CR lub PR), ale nastąpiła progresja podczas aktywnej terapii

  • Pacjenci z HGG w fazie I: mogą zostać włączeni niezależnie od wcześniejszego leczenia MEK/RAF

    • Obrazowanie musi być dostępne do centralnego przeglądu w celu potwierdzenia kwalifikacji pacjentów LGG do badania fazy I i wszystkich pacjentów do badania fazy II

  • Pacjenci z HGG w badaniu fazy I nie wymagają centralnej oceny obrazowej w celu zakwalifikowania

  • Pacjenci z LGG w badaniu fazy I nie będą wymagać centralnego przeglądu obrazowania w czasie rzeczywistym, ale obrazowanie musi być dostępne do przeglądu retrospektywnego, jeśli pacjent został włączony do RP2D i może być zaliczony jako część badania fazy II

    • Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej mielosupresyjnej terapii przeciwnowotworowej co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni, jeśli nitrozomocznik
    • Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego środka >= 7 dni przed włączeniem do badania. W przypadku środków biologicznych lub przeciwciał monoklonalnych o przedłużonym okresie półtrwania, przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania
    • Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

  • Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe, napromieniowanie całego mózgu, napromieniowanie całego ciała lub napromieniowanie >= 50% miednicy lub kręgosłupa >= 6 tygodni (42 dni) przed włączeniem

    ** Naświetlanie ogniskowe >= 14 dni przed włączeniem

    • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć stabilne deficyty przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
    • Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni do badania, jeśli napady są kontrolowane. Pacjenci mogą przyjmować leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów
    • Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
    • Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat) lub wynik Lansky'ego (LPS dla =< 16 lat) oceniane w ciągu 7 dni od rejestracji musi być >= 50

  • Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu deficytów neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów chodzących do oceny wyniku sprawności

    • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,0 x 10^9 komórek/L
    • Płytki krwi >= 100 x 10^9 komórek/l (nieobsługiwane, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni)
    • Hemoglobina >= 8 g/dl (może być przetaczana)
    • Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce
    • Albumina >= 3 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci. Pacjenci, którzy nie spełniają tych kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) (radioizotop lub jotalaminian) >= 70 ml/min/1,73 m^2 kwalifikują się
  • Wiek: od 1 do < 2 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,6 (mężczyźni); 0,6 (kobieta)
  • Wiek: od 2 do < 6 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,8 (mężczyźni); 0,8 (kobieta)
  • Wiek: od 6 do < 10 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1 (mężczyźni); 1 (kobieta)
  • Wiek: od 10 do < 13 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni); 1,2 (kobieta)
  • Wiek: od 13 do < 16 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

  • Wiek: >= 16 lat; maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory większa niż dolna granica normy w badaniu echokardiograficznym (bez przyjmowania leków poprawiających czynność serca)
    • Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas dawkowania badanego leku i przez 16 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku.
    • Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku w trakcie badania i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia badanym lekiem oraz wyrazić zgodę na niepochodzenie dziecka w tym okresie
    • Pacjent lub rodzic/opiekun jest w stanie zrozumieć treść zgody i jest skłonny podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• • Kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania ze względu na ryzyko działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach

  • Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza może zaburzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, narażać go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub ingerować w procedury badawcze lub wyniki:

    • Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia. Pacjenci z NF1 i historią nerwiakowłókniaka splotowatego będą mogli się zapisać
    • Pacjenci z wcześniej udokumentowaną niedrożnością żyły siatkówki lub ciężką retinopatią
    • Obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego (GI) lub innego stanu (np. resekcja jelita cienkiego lub jelita grubego), który znacząco zaburza wchłanianie leków
  • Pacjenci, którzy nie są w stanie odstawić zabronionych leków lub preparatów ziołowych w ciągu 7 dni od włączenia i 14 dni od rozpoczęcia badanej terapii
  • Pacjenci, którzy otrzymują jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową, nie kwalifikują się
  • Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na dabrafenib, trametynib, HCQ lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym w wywiadzie
  • Więźniowie będą wykluczeni z tego badania.
  • Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania