BRAF 수차가 있는 재발성 LGG 또는 HGG 환자를 위한 Dabrafenib, Trametinib 및 Hydroxychloroquine의 시험

포함 기준:

• • 환자는 분자적으로 확인된 재발성 또는 진행성 진단과 함께 다음 조직학 중 하나를 가지고 있어야 합니다. 등록된 환자는 다음과 같이 계층화됩니다.

  • 1단계:

    • BRAF V600E/D/K 돌연변이가 있는 Stratum 1 LGG 또는 HGG
    • BRAF 중복 또는 임의의 파트너와의 융합이 있는 지층 2 LGG 또는 신경섬유종증 유형 1이 있는 LGG

  • 2단계:

    • BRAF V600E/D/K 돌연변이가 있는 Stratum 3 LGG
    • BRAF V600E/D/K 돌연변이가 있는 Stratum 4 HGG
    • 모든 파트너와의 BRAF 복제 또는 융합이 포함된 Stratum 5 LGG
    • 신경섬유종증 1형을 동반한 지층 6 LGG

  • BRAF 변경은 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 분자적 방법을 사용하여 현지에서 결정됩니다. BRAF V600E 단독에 대한 면역조직화학은 적절하지 않으며 분자적으로 확인되어야 합니다.

    • 2상 환자는 적어도 2개의 평면에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 2차원적으로 측정 가능한 질병을 가져야 합니다. 대상 병변을 선택해야 합니다.
    • 1상 또는 2상에서 임의의 계층에 등록하려면 환자의 체중이 9kg 이상이어야 합니다.

  • 1단계만

    • 8mg/kg/일(용량 수준 1)에 등록된 환자는 체중이 90kg 미만이어야 합니다.
    • 15mg/kg/일(용량 수준 2)에 등록된 환자는 체중이 80kg 미만이어야 합니다.

    • 20mg/kg/일(용량 수준 3)에 등록된 환자는 체중이 < 68kg이어야 합니다.

      • 환자는 이전에 수술 이외의 치료를 받았어야 하며 이 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법 또는 기타 치료 양식의 급성 치료 관련 독성(=< 1등급으로 정의)에서 완전히 회복해야 합니다.
      • 1상 LGG 환자 및 2상 모든 환자에게만 적용 가능

  • 환자는 이전에 RAF 및/또는 MEK 억제제 요법을 받았고 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.

    • 객관적 반응을 경험하지 못함(< PR로 정의됨) 또는
    • 객관적인 반응(CR 또는 PR)을 달성했지만 적극적인 치료를 받는 동안 진행됨

  • 1상 HGG 환자: 이전 MEK/RAF 치료와 상관없이 등록할 수 있습니다.

    • 1상 연구의 LGG 환자 및 2상 연구의 모든 환자에 대한 적격성을 확인하기 위해 중앙 검토를 위해 이미징을 사용할 수 있어야 합니다.

  • 1상 연구에서 HGG 환자는 적격성에 대한 중앙 영상 검토가 필요하지 않습니다.

  • 1상 연구에서 LGG 환자는 실시간 중앙 영상 검토가 필요하지 않지만 피험자가 RP2D에 등록되고 2상 연구의 일부로 계산될 수 있는 경우 후향적 검토를 위해 영상을 사용할 수 있어야 합니다.

    • 환자는 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 42일 전에 알려진 골수 억제 항암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
    • 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 7일 이전에 연구용 또는 생물학적 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다. 반감기가 연장된 생물학적 제제 또는 단클론 항체의 경우, 등록 전에 최소 3회의 반감기가 경과해야 합니다.
    • 환자는 다음 중 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.

  • 등록 전 6주(42일) 이전에 두개골 또는 척추의 >= 50%에 대한 방사선 조사, 전뇌 방사선 조사, 전신 조사 또는 방사선 조사

    ** 국소 방사선 조사 >= 등록 14일 전

    • 신경학적 결함이 있는 환자는 등록 전 최소 7일 동안 안정적인 결함이 있어야 합니다.
    • 발작 장애가 있는 환자는 발작이 조절되는 경우 등록할 수 있습니다. 환자는 비효소 유도 항경련제를 복용할 수 있습니다.
    • 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
    • 등록 후 7일 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(16세 이상인 경우 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=< 16세인 경우 LPS)는 >= 50이어야 합니다.

  • 신경학적 결함으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가하기 위해 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.

    • 절대 호중구 수 >= 1.0 x 10^9 cells/ L
    • 혈소판 >= 100 x 10^9 세포/L(지지되지 않음, 7일 이내에 혈소판 수혈이 없는 것으로 정의됨)
    • 헤모글로빈 >= 8g/dl(수혈을 받을 수 있음)
    • 총 빌리루빈 =< 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배
    • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) < 3 x 제도적 정상 상한치(ULN)
    • 알부민 >= 3g/dl
    • 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌. 이러한 기준을 충족하지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 사구체 여과율(GFR)(방사성동위원소 또는 이오탈라메이트) >= 70 mL/min/1.73인 환자 m^2가 적합합니다.
  • 연령: 1~2세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.6(남성); 0.6(암컷)
  • 연령: 2~6세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.8(남성); 0.8(암컷)
  • 연령: 6~10세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1(남성); 1(여성)
  • 연령: 10~13세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.2(남성); 1.2(암컷)
  • 연령: 13~16세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.5(남성); 1.4(암컷)

  • 나이: >= 16세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.7(남성); 1.4(암컷)

    • 에코에 의한 좌심실 박출률이 제도적 정상 하한보다 큰 경우(심장 기능을 위한 약물을 투여받지 않은 상태에서)
    • 수정된 QT(QTc) =< 480msec
    • 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 번째 투여를 받기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
    • 가임 여성은 연구 치료제 투여 중 및 연구 약물 중단 후 16주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.
    • 성적으로 활동적인 남성은 연구 중 및 연구 치료 중단 후 16주 동안 성교 중에 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳지 않는 데 동의해야 합니다.
    • 환자 또는 부모/보호자는 동의를 이해할 수 있으며 기관 지침에 따라 서면 동의서에 기꺼이 서명합니다.

제외 기준:

• • 모유 수유 여성은 동물/인간 연구에서 볼 수 있는 태아 및 기형 유발 부작용의 위험으로 인해 이 연구에서 제외되었습니다.

  • 임상적으로 유의미한 무관한 전신 질환(심각한 감염 또는 유의한 심장, 폐, 간 또는 기타 장기 기능 장애)이 있는 환자로서 연구자의 의견으로는 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키거나 독성에 대한 추가적인 위험에 처하게 하거나 연구 절차 또는 결과를 방해하는 행위:

    • 자연경과 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다. NF1 환자 및 얼기형 신경섬유종 병력이 있는 환자는 등록이 허용됩니다.
    • 이전에 기록된 망막 정맥 폐색 또는 심각한 망막병증이 있는 환자
    • 활동성 위장관(GI) 질환 또는 약물 흡수를 크게 방해하는 기타 상태(예: 소장 또는 대장 절제술)의 존재
  • 등록 후 7일 및 연구 요법 시작 후 14일 이내에 금지된 약물 또는 약초 ​​제제를 중단할 수 없는 환자
  • 다른 항암 또는 연구 약물 치료를 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
  • 다브라페닙, 트라메티닙, HCQ 또는 이들의 부형제 또는 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 대해 알려진 과민성 병력이 있는 환자
  • 죄수는 이 연구에서 제외됩니다.
  • 연구자의 의견으로는 필요한 후속 방문을 위해 돌아올 의사가 없거나 복귀할 수 없는 환자 또는 요법에 대한 독성을 평가하거나 약물 투여 계획, 기타 연구 절차 및 연구 제한 사항을 준수하는 데 필요한 후속 연구를 받는 환자