Et forsøg med Dabrafenib, Trametinib og Hydroxychloroquine til patienter med tilbagevendende LGG eller HGG med en BRAF-aberration

Inklusionskriterier:

• • Patienter skal have en af ​​følgende histologier med molekylært bekræftet diagnose, der er tilbagevendende eller progressiv. Patienter tilmeldt vil blive stratificeret som følger:

  • Fase I:

    • Stratum 1 LGG eller HGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 2 LGG med BRAF duplikering eller fusion med enhver partner eller LGG med neurofibromatose type 1

  • Fase II:

    • Stratum 3 LGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 4 HGG med BRAF V600E/D/K mutation
    • Stratum 5 LGG med BRAF duplikering eller fusion med enhver partner
    • Stratum 6 LGG med neurofibromatose type 1

  • BRAF-ændringer vil blive lokalt bestemt ved hjælp af molekylære metoder i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium. Immunhistokemi for BRAF V600E alene er ikke tilstrækkelig og skal bekræftes molekylært

    • Fase II-patienter skal have todimensionelt målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to planer. En mållæsion bør vælges
    • Patienter skal have en vægt >= 9 kg for at tilmelde sig et hvilket som helst stratum i fase I eller fase II

  • Kun fase I

    • Patienter indskrevet på 8 mg/kg/dag (dosisniveau 1) skal have en vægt < 90 kg
    • Patienter indskrevet på 15 mg/kg/dag (dosisniveau 2) skal have en vægt < 80 kg

    • Patienter indskrevet på 20 mg/kg/dag (dosisniveau 3) skal have en vægt < 68 kg

      • Patienter skal have modtaget anden behandling end kirurgi og skal være fuldt ud restitueret fra de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som =< grad 1) af al tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden behandlingsmodalitet, før de går ind i denne undersøgelse
      • Gælder kun LGG-patienter i fase I og alle patienter i fase II

  • Patienter skal have modtaget tidligere RAF- og/eller MEK-hæmmerbehandling og opfylde et af følgende kriterier:

    • Oplevede ikke en objektiv respons (defineret som < PR) ELLER
    • Opnåede en objektiv respons (CR eller PR), men udviklede sig under aktiv terapi

  • HGG-patienter i fase I: kan tilmeldes uanset tidligere MEK/RAF-behandling

    • Billeddiagnostik skal være tilgængelig for central gennemgang for at bekræfte egnethed til LGG-patienter i fase I-studiet og alle patienter i fase II-studiet

  • Patienter med HGG i fase I-studiet kræver ikke central billeddannelsesgennemgang for egnethed

  • Patienter med LGG i fase I-studiet vil ikke kræve central billeddannelsesgennemgang i realtid, men billeddannelse skal være tilgængelig for retrospektiv gennemgang i tilfælde af, at forsøgspersonen blev indskrevet på RP2D og kan tælles som en del af fase II-studiet

    • Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før indskrivning eller mindst 42 dage, hvis nitrosourea
    • Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet, og have modtaget deres sidste dosis af det forsøgsmæssige eller biologiske middel >= 7 dage før studieindskrivning. For biologiske midler eller monoklonale antistoffer med forlænget halveringstid skal der være gået mindst tre halveringstider før indskrivning
    • Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling, helhjernebestråling, total kropsbestråling eller stråling til >= 50 % af bækken eller rygsøjle >= 6 uger (42 dage) før indskrivning

    ** Fokal bestråling >= 14 dage før tilmelding

    • Patienter med neurologiske mangler bør have underskud, der er stabile i minimum 7 dage før indskrivning.
    • Patienter med anfaldsforstyrrelser kan indskrives, hvis anfald er kontrolleret. Patienter kan tage ikke-enzyminducerende antiepileptiske lægemidler
    • Patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning
    • Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for 7 dage efter tilmelding skal være >= 50

  • Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante til vurdering af præstationsscore

    • Absolut neutrofiltal >= 1,0 x 10^9 celler/L
    • Blodplader >= 100 x 10^9 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage)
    • Hæmoglobin >= 8 g/dl (kan modtage transfusioner)
    • Total bilirubin =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • Serum kreatinin baseret på alder/køn. Patienter, der ikke opfylder disse kriterier, men som har en 24-timers kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er berettigede
  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mandlig); 0,6 (kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mandlig); 0,8 (kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mandlig); 1 (kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mandlig); 1.2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mandlig); 1.4 (kvinde)

  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mandlig); 1.4 (kvinde)

    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end den institutionelle nedre grænse for normal ved ekko (mens man ikke får medicin til hjertefunktion)
    • Korrigeret QT (QTc) =< 480 msek
    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
    • Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode under dosering af undersøgelsesbehandlingen og i 16 uger efter at have stoppet undersøgelsesmedicinen.
    • Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje under undersøgelsen og i 16 uger efter ophør med undersøgelsesbehandlingen og acceptere ikke at blive far til et barn i denne periode
    • Patienten eller forælder/værge er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• • Ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg

  • Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant dysfunktion af hjerte, lunge, lever eller andre organer), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller resultaterne:

    • Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Patienter med NF1 og anamnese med plexiform neurofibrom vil få tilladelse til at tilmelde sig
    • Patienter med en tidligere dokumenteret retinal veneokklusion eller svær retinopati
    • Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom eller anden tilstand (f.eks. tyndtarm eller tyktarmsresektion), som vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler
  • Patienter, der ikke er i stand til at afbryde forbudt medicin eller urtepræparater inden for 7 dage efter tilmelding og 14 dage efter start af studieterapi
  • Patienter, der modtager anden anti-cancer eller forsøgsmedicinsk behandling, er ikke kvalificerede
  • Patienter med en anamnese med kendt overfølsomhed over for dabrafenib, trametinib, HCQ eller nogen af ​​deres hjælpestoffer eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning
  • Fanger vil blive udelukket fra denne undersøgelse.
  • Patienter, som efter investigators mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til nødvendige opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner