A dabrafenib, a trametinib és a hidroxiklorokin kipróbálása visszatérő LGG vagy HGG BRAF-rendellenességben szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• • A betegeknek az alábbi szövettanok valamelyikével kell rendelkezniük, molekulárisan megerősített diagnózissal, amely visszatérő vagy progresszív. A beiratkozott betegeket a következőképpen osztályozzuk:

  • I. fázis:

    • Stratum 1 LGG vagy HGG BRAF V600E/D/K mutációval
    • Stratum 2 LGG BRAF-duplikációval vagy fúzióval bármely partnerrel vagy LGG 1-es típusú neurofibromatózissal

  • II. fázis:

    • Stratum 3 LGG BRAF V600E/D/K mutációval
    • Stratum 4 HGG BRAF V600E/D/K mutációval
    • Stratum 5 LGG BRAF-másolással vagy fúzióval bármely partnerrel
    • Stratum 6 LGG 1-es típusú neurofibromatózissal

  • A BRAF-elváltozásokat lokálisan, molekuláris módszerekkel határozzák meg a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban. A BRAF V600E immunhisztokémiája önmagában nem megfelelő, és ezt molekulárisan meg kell erősíteni

    • A II. fázisú betegeknek kétdimenziósan mérhető betegséggel kell rendelkezniük legalább egy olyan elváltozásként, amely legalább két síkban pontosan mérhető. Célléziót kell választani
    • A betegeknek legalább 9 kg súlyúnak kell lenniük ahhoz, hogy bármely rétegbe bekerüljenek az I. vagy Fázis II.

  • Csak az I. fázis

    • A 8 mg/ttkg/nap (1. adagolási szint) kezelésben részesülő betegek testtömegének 90 kg-nál kisebbnek kell lennie.
    • A 15 mg/ttkg/nap (2. adagolási szint) kezelésben részesülő betegek testtömege < 80 kg

    • A 20 mg/ttkg/nap (3. adagolási szint) kezelésben részesülő betegek súlya < 68 kg

      • A betegeknek a műtéttől eltérő terápiában kell részesülniük, és teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy bármely más kezelési mód akut, kezeléssel összefüggő toxicitásaiból (meghatározása =< 1. fokozat) a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt.
      • Csak az I. fázisban lévő LGG-betegekre és a II. fázisban lévő összes betegre vonatkozik

  • A betegeknek előzetesen RAF- és/vagy MEK-gátló kezelésben kell részesülniük, és meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

    • Nem tapasztalt objektív választ (definíció szerint < PR) VAGY
    • Objektív választ (CR vagy PR) ért el, de az aktív terápia során előrehaladt

  • Fázisban lévő HGG-betegek: előzetes MEK/RAF kezeléstől függetlenül bevonhatók

    • A képalkotásnak rendelkezésre kell állnia a központi áttekintéshez, hogy megerősítse az LGG-betegek alkalmasságát az I. fázisú vizsgálatban, valamint a II. fázisú vizsgálatban részt vevő összes beteget.

  • Az I. fázisú vizsgálatban részt vevő HGG-ben szenvedő betegek esetében nincs szükség központi képalkotó felülvizsgálatra a jogosultsághoz

  • Az LGG-ben szenvedő betegeknek az I. fázisú vizsgálatban nincs szükségük valós idejű központi képalkotó felülvizsgálatra, de a képalkotásnak rendelkezésre kell állnia a retrospektív felülvizsgálathoz arra az esetre, ha az alany bekerült az RP2D-be, és beszámítható a II. fázisú vizsgálatba.

    • A betegeknek az ismert mieloszuppresszív rákellenes kezelés utolsó adagját legalább 21 nappal a felvétel előtt, vagy nitrozourea esetén legalább 42 nappal meg kell kapniuk.
    • A betegnek fel kell gyógyulnia minden akut toxicitásból, amely potenciálisan az ágenshez kapcsolódik, és meg kell kapnia az utolsó dózist a vizsgált vagy biológiai szerből >= 7 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt. A hosszabb felezési idejű biológiai ágensek vagy monoklonális antitestek esetében legalább három felezési időnek el kell telnie a felvétel előtt
    • A betegeknek meg kellett kapniuk az utolsó részüket:

  • Craniospinalis besugárzás, teljes agy besugárzása, teljes test besugárzása vagy a medence vagy a gerinc >= 50%-ának besugárzása >= 6 héttel (42 nappal) a felvétel előtt

    ** Fokális besugárzás >= 14 nappal a beiratkozás előtt

    • A neurológiai hiányosságban szenvedő betegeknél a deficitnek stabilnak kell lennie legalább 7 napig a felvétel előtt.
    • A görcsrohamban szenvedő betegeket be lehet vonni, ha a rohamok kontrollálva vannak. A betegek nem enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket is szedhetnek
    • A dexametazont kapó betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 1 hétig a felvétel előtt
    • A beiratkozást követő 7 napon belül értékelt Karnofsky teljesítményskálának (KPS 16 éves kor felett) vagy Lansky teljesítmény pontszámának (LPS = 16 éves kor felett) >= 50

  • Azokat a betegeket, akik neurológiai rendellenességek miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, ambulánsnak kell tekinteni a teljesítménypontszám értékeléséhez.

    • Abszolút neutrofilszám >= 1,0 x 10^9 sejt/l
    • Vérlemezkék >= 100 x 10^9 sejt/l (nem támogatott, definíció szerint 7 napon belül nincs vérlemezke-transzfúzió)
    • Hemoglobin >= 8 g/dl (transzfúziót kaphat)
    • Összes bilirubin = a normál intézményi felső határ (ULN) 1,5-szerese
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 3-szorosa a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Albumin >= 3 g/dl
    • A szérum kreatininszintje életkor/nem alapján. Olyan betegek, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, de 24 órás kreatinin-clearance vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) (radioizotóp vagy iotalamát) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 jogosult
  • Életkor: 1 és < 2 év között; maximális szérum kreatinin (mg/dl): 0,6 (férfi); 0,6 (nő)
  • Életkor: 2 és < 6 év között; maximális szérum kreatinin (mg/dl): 0,8 (férfi); 0,8 (nő)
  • Életkor: 6 és < 10 év között; maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1 (férfi); 1 (nő)
  • Életkor: 10 és < 13 év között; maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,2 (férfi); 1,2 (nő)
  • Életkor: 13 és < 16 év között; maximális szérum kreatinin (mg/dl): 1,5 (férfi); 1,4 (nő)

  • Életkor: >= 16 év; maximális szérum kreatinin (mg/dl): 1,7 (férfi); 1,4 (nő)

    • A bal kamra ejekciós frakciója nagyobb, mint a normál intézményi alsó határa visszhang alapján (miközben nem kapnak szívműködésre szolgáló gyógyszereket)
    • Korrigált QT (QTc) =< 480 msec
    • A fogamzóképes korú nőbetegeknél a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
    • A fogamzóképes korú nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés során és a vizsgálati gyógyszeres kezelés abbahagyását követő 16 hétig.
    • A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés leállítása után 16 hétig, és beleegyezniük kell, hogy ebben az időszakban nem vállalnak gyermeket.
    • A beteg vagy szülő/gondviselő képes megérteni a beleegyezést, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően

Kizárási kritériumok:

• • A szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt állat/emberi vizsgálatokban is megfigyelték.

  • Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben (súlyos fertőzésben vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkcióban) szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetnék a beteg protokollterápia tolerálhatóságát, további toxicitási kockázatnak tennék ki őket, vagy zavarja a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket:

    • Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba. NF1-ben szenvedő és plexiform neurofibromával rendelkező betegek jelentkezhetnek
    • Korábban dokumentált retinavéna elzáródásban vagy súlyos retinopátiában szenvedő betegek
    • Aktív gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy más olyan állapot (pl. vékonybél vagy vastagbél reszekció) jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszerek felszívódását
  • Azok a betegek, akik nem tudják abbahagyni a tiltott gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények szedését a felvételt követő 7 napon belül és a vizsgálati terápia megkezdését követő 14 napon belül
  • Azok a betegek, akik bármilyen más rákellenes vagy vizsgált gyógyszeres kezelésben részesülnek, nem jogosultak
  • Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében ismert túlérzékenység szerepel dabrafenibbel, trametinibbel, HCQ-val vagy bármely segédanyagukkal vagy hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyülettel szemben
  • A foglyokat kizárják ebből a vizsgálatból.
  • Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem hajlandók vagy nem tudnak visszatérni a szükséges nyomon követési vizitekre, vagy olyan nyomon követési vizsgálatok elvégzésére, amelyek szükségesek a terápia toxicitásának értékeléséhez vagy a gyógyszeradagolási terv, egyéb vizsgálati eljárások és vizsgálati korlátozások betartásához