Un essai du dabrafénib, du tramétinib et de l'hydroxychloroquine pour les patients atteints de LGG récurrent ou de HGG avec une aberration BRAF

Critère d'intégration:

• • Les patients doivent avoir l'une des histologies suivantes avec un diagnostic moléculairement confirmé qui est récurrent ou progressif. Les patients inscrits seront stratifiés comme suit :

  • La phase I:

    • Strate 1 LGG ou HGG avec mutation BRAF V600E/D/K
    • Strate 2 LGG avec duplication de BRAF ou fusion avec n'importe quel partenaire ou LGG avec neurofibromatose de type 1

  • Phase II:

    • Strate 3 LGG avec mutation BRAF V600E/D/K
    • Strate 4 HGG avec mutation BRAF V600E/D/K
    • Strate 5 LGG avec duplication BRAF ou fusion avec n'importe quel partenaire
    • Strate 6 LGG avec neurofibromatose de type 1

  • Les altérations BRAF seront déterminées localement à l'aide de méthodes moléculaires dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). L'immunohistochimie pour BRAF V600E seul n'est pas adéquate et doit être confirmée moléculairement

    • Les patients de phase II doivent avoir une maladie mesurable de manière bidimensionnelle définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux plans. Une lésion cible doit être choisie
    • Les patients doivent avoir un poids> = 9 kg pour s'inscrire dans n'importe quelle strate de la phase I ou de la phase II

  • Phase I uniquement

    • Les patients inscrits sur le 8 mg/kg/jour (niveau de dose 1) doivent avoir un poids < 90 kg
    • Les patients inscrits sur le 15 mg/kg/jour (niveau de dose 2) doivent avoir un poids < 80 kg

    • Les patients inscrits sur le 20 mg/kg/jour (dose 3) doivent avoir un poids < 68 kg

      • Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur autre que la chirurgie et doivent avoir complètement récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme = < grade 1) de toute chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou toute autre modalité de traitement antérieures avant d'entrer dans cette étude
      • Uniquement applicable aux patients LGG en phase I et à tous les patients en phase II

  • Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la RAF et/ou de la MEK et répondre à l'un des critères suivants :

    • N'a pas reçu de réponse objective (définie comme < PR) OU
    • A obtenu une réponse objective (RC ou RP) mais a progressé pendant le traitement actif

  • Patients HGG en phase I : peuvent être recrutés quel que soit leur traitement antérieur par MEK/RAF

    • L'imagerie doit être disponible pour un examen central afin de confirmer l'éligibilité des patients LGG à l'étude de phase I et de tous les patients à l'étude de phase II

  • Les patients atteints de HGG participant à l'étude de phase I n'ont pas besoin d'un examen d'imagerie central pour être éligibles

  • Les patients atteints de LGG participant à l'étude de phase I n'auront pas besoin d'un examen d'imagerie central en temps réel, mais l'imagerie doit être disponible pour un examen rétrospectif au cas où le sujet était inscrit au RP2D et peut être compté dans le cadre de l'étude de phase II

    • Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins 21 jours avant l'inscription ou au moins 42 jours si nitrosourée
    • Le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les agents biologiques ou les anticorps monoclonaux à demi-vie prolongée, au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription
    • Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

  • Irradiation craniospinale, irradiation du cerveau entier, irradiation corporelle totale ou irradiation à> = 50% du bassin ou de la colonne vertébrale> = 6 semaines (42 jours) avant l'inscription

    ** Irradiation focale >= 14 jours avant l'inscription

    • Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription.
    • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits si les crises sont contrôlées. Les patients peuvent prendre des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques
    • Les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
    • L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) évalué dans les 7 jours suivant l'inscription doit être >= 50

  • Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires pour l'évaluation du score de performance

    • Nombre absolu de neutrophiles >= 1,0 x 10^9 cellules/L
    • Plaquettes >= 100 x 10^9 cellules/L (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours)
    • Hémoglobine >= 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
    • Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Albumine >= 3 g/dl
    • Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe. Patients qui ne répondent pas à ces critères mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un débit de filtration glomérulaire (DFG) (radio-isotope ou iothalamate) > 70 mL/min/1,73 m^2 sont éligibles
  • Âge : 1 à < 2 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,6 (homme) ; 0,6 (femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 (homme) ; 0,8 (femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1 (homme) ; 1 (femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2 (homme) ; 1.2 (femme)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme)

  • Âge : >= 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale par écho (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque)
    • QT corrigé (QTc) =< 480 msec
    • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
    • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant l'administration du traitement à l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
    • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement de l'étude et accepter de ne pas engendrer d'enfant pendant cette période
    • Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est disposé à signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives de l'établissement

Critère d'exclusion:

• • Les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines

  • Les patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, l'exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude :

    • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Les patients atteints de NF1 et ayant des antécédents de neurofibrome plexiforme seront autorisés à s'inscrire
    • Patients présentant une occlusion veineuse rétinienne préalablement documentée ou une rétinopathie sévère
    • Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active ou d'une autre affection (par exemple, résection de l'intestin grêle ou du gros intestin) qui interférera de manière significative avec l'absorption des médicaments
  • Patients incapables d'arrêter les médicaments interdits ou les préparations à base de plantes dans les 7 jours suivant l'inscription et les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude
  • Les patients qui reçoivent tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental ne sont pas éligibles
  • Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité connue au dabrafenib, au trametinib, à l'HCQ ou à l'un de leurs excipients ou composés de composition chimique ou biologique similaire
  • Les détenus seront exclus de cette étude.
  • Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, aux autres procédures d'étude et aux restrictions de l'étude