ALSにおけるオキサロ酢酸の試験 (TOALS)

概要 これは、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) 患者のオキサロ酢酸 (OAA) を調べた安全性および用量設定研究です。 この研究は、人が耐えられる最大用量を決定することを目的としています。 また、OAA が ALS 患者のミトコンドリアにどのように影響するかについても学びます。 これは、約 24 人の参加者を登録しようとする 28 日間の研究です。 参加者は、自分が OAA に加入していることを認識します。

具体的な目的（仮説と目的）

この提案の全体的な目標は、ミトコンドリア ストレスの軽減が ALS の実行可能な治療戦略であるかどうかを判断することです。 この研究では、OAA の最大耐用量と、OAA がミトコンドリアストレスのバイオマーカーを改善するかどうかを決定します。 ALS は、脳と脊髄の運動ニューロンの喪失によって引き起こされる進行性の致命的な神経変性疾患です。 複数の臨床試験と ALS、リルゾール、およびエダラボンの病因の理解における進歩にもかかわらず、食品医薬品局 (FDA) が唯一 ALS 薬を承認したにもかかわらず、前者は寿命を数か月延長するだけであり、後者は機能低下を遅らせる可能性があります。 したがって、ALS の新しい治療法が明らかに必要とされています。

この運動ニューロン変性の正確な根本的な原因は不明のままですが、候補のメカニズムには、グルタミン酸興奮毒性、フリーラジカル媒介酸化細胞毒性、神経炎症、ミトコンドリア機能障害、自己免疫プロセス、タンパク質凝集、および細胞骨格異常が含まれます。 特にミトコンドリアの機能不全は、ALS 神経変性において重要な役割を果たしている可能性があり、この観察結果は、ヒトおよび動物モデル研究の両方で裏付けられています。 運動ニューロンの細胞体における細胞質封入体 (Bunina 体) の特徴的な病理学的 ALS 所見は、ミトコンドリアを含むオートファジー液胞を表している可能性があります。 ALSミトコンドリアの機能研究も報告されました.ALS被験者の運動ニューロンシナプス末端のカルシウムレベルは、局所ミトコンドリアの数が増加したにもかかわらず上昇していることがわかり、ミトコンドリアのカルシウム隔離の欠陥を示唆しています。家族性ALSでは複合体I活性の増加が見られました。チトクロームオキシダーゼ活性の低下は、散発性ALS患者で示されました。 変異SODマウスモデルでは、ミトコンドリア機能障害の証拠が運動ニューロン変性の前に現れます。 ヒトの散発性 ALS 組織でも同様の観察結果が認められています。 TARDBP および C9ORF72 に病原性変異があるヒトでは、ミトコンドリアの機能は末梢線維芽細胞で異常です。 ALS におけるデクスプラミペキソールの試験は、陰性ではありますが、ミトコンドリア ALS 病因理論に基づいています。 ALS におけるラサギリンの非盲検研究を実施し、いくつかの血中ミトコンドリア バイオ マーカーのターゲット エンゲージメントを示しました。 ALS におけるラサギリンの 80 人の患者のランダム化比較試験を完了し、再びミトコンドリアのバイオマーカーを測定しました。

理論的根拠: ヒトおよび動物の研究は、ミトコンドリア機能障害を標的とすることが、ALS の疾患進行を遅らせるための重要なアプローチである可能性を示唆しています。 ミトコンドリア機能障害は、in vitro および in vivo 実験 ALS モデルの両方で見られ、ALS の重要な病理学的特徴である特徴的なブニナ小体を説明する可能性があり、ミトコンドリアの異常は患者の剖検で見られます。 ミトコンドリア機能障害の細胞モデルでは、OAA は細胞保護的であることが示されています。 さらに、アルツハイマー病の前臨床研究では、OAA が神経炎症を軽減するという証拠があります。 現在、アルツハイマー病における OAA の第 2 相試験が KUMC で実施されていますが、この ALS 研究で提案されているよりも低用量です。 OAA は血液脳関門を通過し、運動ニューロンにアクセスし、ミトコンドリアの生体エネルギーを活性化し、呼吸能力を高め、解糖能力を高めるため、ALS の潜在的な治療薬として OAA に関心があります。 KUMC での ALS マウス モデルにおける OAA の予備データでは、未治療の動物と比較して筋力が増加しました。

仮説: OAA は、ミトコンドリアのストレスを軽減することにより、ALS の神経を保護します。 この試験では、OAA が許容できるかどうか、および ALS 患者のミトコンドリア標的に関与するかどうかを判断します。 この試験の結果は、安全性をさらに評価し、病気の進行を遅らせる有効性の研究を開始するための大規模な第 II 相試験につながります。 この 28 日間の短い研究は、有効性を研究するには短すぎます。

特定の目的 1: ALS 患者における OAA の安全性と最大耐用量を決定すること。 この目的を達成するために、最大24人の臨床的に明確な、可能性が高い、または実験室でサポートされている可能性が高いALS患者で、前向き3 + 3用量漸増臨床試験を実施します。

サブ目標 1: ALS 患者における OAA の薬物動態プロファイルを決定します。 投与前のサンプル、投与後 1 時間および 4 時間の OAA 薬物レベルを評価します。

特定の目的 2: OAA ターゲット エンゲージメントを決定する。 ミトコンドリアバイオマーカー、血小板TDP-43レベル、および脳グルタチオンのMR分光法を、ベースライン時と治療終了時に評価し、バイオマーカーレベルと用量を比較して、バイオマーカーの用量反応関係の可能性を評価します。

今後の目標: 私たちの目標は、この研究の結果を使用して、より大規模な前向きプラセボ対照試験を実施し、現在の研究で決定される最大耐用量を使用して、OAA が十分に許容され、ALS の疾患進行を遅らせるかどうかを判断することです。

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