Versuch mit Oxalacetat bei ALS (TOALS)

Überblick Dies ist eine Sicherheits- und Dosisfindungsstudie, die Oxalacetat (OAA) bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) untersucht. Diese Studie zielt darauf ab, die maximale Dosis zu bestimmen, die eine Person tolerieren kann. Wir werden auch erfahren, wie sich OAA auf die Mitochondrien bei Patienten mit ALS auswirkt. Dies ist eine 28-tägige Studie, in die wir versuchen werden, ungefähr 24 Teilnehmer aufzunehmen. Die Teilnehmer wissen, dass sie auf OAA sind.

Spezifische Ziele (Hypothese und Ziele)

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, festzustellen, ob die Verringerung des mitochondrialen Stresses eine praktikable Behandlungsstrategie für ALS ist. Diese Studie wird die maximal tolerierte Dosis von OAA bestimmen und ob OAA Biomarker für mitochondrialen Stress verbessert. ALS ist eine fortschreitende tödliche neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark verursacht wird. Trotz mehrerer klinischer Studien und Fortschritte im Verständnis der Pathogenese von ALS, Riluzol und Edaravon, den einzigen von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen ALS-Medikamenten, verlängert ersteres die Lebensdauer nur um wenige Monate, und letzteres verlangsamt möglicherweise den funktionellen Rückgang. Daher besteht ein klarer Bedarf an neuen Behandlungen für ALS.

Während die genaue zugrunde liegende Ursache dieser Degeneration von Motoneuronen ungewiss bleibt, umfassen Kandidatenmechanismen Glutamat-Exzitotoxizität, durch freie Radikale vermittelte oxidative Zytotoxizität, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion, Autoimmunprozesse, Proteinaggregation und Zytoskelettanomalien. Insbesondere die mitochondriale Dysfunktion kann eine entscheidende Rolle bei der ALS-Neurodegeneration spielen, eine Beobachtung, die sowohl durch Human- als auch Tiermodellstudien gestützt wird. Der charakteristische pathologische ALS-Befund von zytoplasmatischen Einschlüssen (Bunina-Körperchen) in Zellkörpern von Motoneuronen kann mitochondrienhaltige autophagische Vakuolen darstellen. Es wurde auch über funktionelle Studien von ALS-Mitochondrien berichtet: Es wurde festgestellt, dass die Kalziumspiegel in den Synapsenenden von Motoneuronen von ALS-Patienten trotz einer erhöhten Anzahl lokaler Mitochondrien erhöht waren, was auf einen Defekt der mitochondrialen Kalziumsequestrierung hindeutet; bei familiärer ALS wurde eine erhöhte Komplex-I-Aktivität beobachtet; und eine reduzierte Cytochromoxidase-Aktivität wurde bei sporadischen ALS-Patienten gezeigt. Im Mutanten-SOD-Mausmodell erscheint der Nachweis einer mitochondrialen Dysfunktion vor der Degeneration der Motoneuronen. Ähnliche Beobachtungen wurden in menschlichem sporadischem ALS-Gewebe festgestellt. Bei Menschen mit pathogenen Mutationen in TARDBP und C9ORF72 ist die mitochondriale Funktionalität in peripheren Fibroblasten abnormal. Die Dexpramipexol-Studie bei ALS ist zwar negativ, basiert aber auf der Theorie der mitochondrialen ALS-Pathogenese. Wir führten eine Open-Label-Studie mit Rasagilin bei ALS durch und demonstrierten die Target-Engagement mehrerer mitochondrialer Biomarker im Blut. Wir haben eine randomisierte kontrollierte Studie mit 80 Patienten zu Rasagilin bei ALS abgeschlossen und erneut mitochondriale Biomarker gemessen.

Begründung: Human- und Tierstudien deuten darauf hin, dass die Bekämpfung der mitochondrialen Dysfunktion ein wichtiger Ansatz sein könnte, um das Fortschreiten der Krankheit bei ALS zu verlangsamen. Mitochondriale Dysfunktion kann sowohl in experimentellen ALS-Modellen in vitro als auch in vivo beobachtet werden, was die charakteristischen Bunina-Körperchen erklären kann, ein wichtiges pathologisches Kennzeichen von ALS, und mitochondriale Anomalien werden in Patientenautopsien gefunden. In Zellmodellen der mitochondrialen Dysfunktion wurde gezeigt, dass OAA zytoprotektiv ist. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass OAA in präklinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit die Neuroinflammation, einen weiteren möglichen ALS-Pathologieweg, reduziert. Am KUMC wird derzeit eine Phase-2-Studie mit OAA bei der Alzheimer-Krankheit durchgeführt, jedoch mit einer niedrigeren Dosis als in dieser ALS-Studie vorgeschlagen. Wir interessieren uns für OAA als potenzielles therapeutisches Mittel bei ALS, da es die Blut-Hirn-Schranke überwindet, auf Motoneuronen zugreift, die mitochondriale Bioenergetik aktiviert, die Atmungskapazität erhöht und die Glykolysekapazität erhöht. Vorläufige Daten von OAA in einem ALS-Mausmodell am KUMC erhöhten die Muskelkraft im Vergleich zu unbehandelten Tieren.

Hypothese: OAA wird bei ALS neuroprotektiv sein, indem es den mitochondrialen Stress reduziert. Diese Studie wird bestimmen, ob OAA tolerierbar ist und ob es bei ALS-Patienten an mitochondrialen Zielen angreift. Das Ergebnis dieser Studie wird zu einer größeren Phase-II-Studie führen, um die Sicherheit weiter zu bewerten und mit der Untersuchung der Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Krankheitsprozesses zu beginnen. Diese kurze 28-Tage-Studie ist zu kurz, um die Wirksamkeit zu untersuchen.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung der Sicherheit und der maximal tolerierten OAA-Dosis bei Patienten mit ALS. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir eine prospektive klinische Studie mit 3 + 3 Dosen an bis zu 24 klinisch gesicherten, wahrscheinlichen oder laborgestützten wahrscheinlichen ALS-Patienten durchführen.

Unterziel 1: Wir werden das pharmakokinetische Profil von OAA bei ALS-Patienten bestimmen. Wir werden die OAA-Medikamentenspiegel in einer Probe vor der Verabreichung, 1 Stunde und 4 Stunden nach der Verabreichung bewerten.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung des OAA-Zielengagements. Wir werden ein Panel von mitochondrialen Biomarkern, Thrombozyten-TDP-43-Spiegeln und MR-Spektroskopie von Glutathion im Gehirn zu Beginn und am Ende der Behandlung bewerten und die Biomarker-Spiegel mit der Dosis vergleichen, um eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung in unseren Biomarkern zu bewerten.

Zukünftiges Ziel: Unser Ziel ist es, die Ergebnisse dieser Studie zu verwenden, um eine größere prospektive placebokontrollierte Studie durchzuführen, um festzustellen, ob OAA gut vertragen wird und das Fortschreiten der Krankheit bei ALS verlangsamt, wobei die maximal tolerierte Dosis verwendet wird, die während dieser aktuellen Studie bestimmt wird

.