Испытание оксалоацетата при БАС (TOALS)

Обзор Это исследование безопасности и определения дозы, в котором рассматривается применение оксалоацетата (ОАА) у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Это исследование будет направлено на определение максимальной дозы, которую может переносить человек. Мы также узнаем, как ОАА влияет на митохондрии у пациентов с БАС. Это 28-дневное исследование, в которое мы постараемся включить примерно 24 участника. Участники будут знать, что они находятся на OAA.

Конкретные цели (гипотеза и задачи)

Общая цель этого предложения — определить, является ли снижение митохондриального стресса жизнеспособной стратегией лечения БАС. Это исследование определит максимально переносимую дозу ОАК и улучшит ли ОАК биомаркеры митохондриального стресса. БАС представляет собой прогрессирующее фатальное нейродегенеративное заболевание, вызванное потерей двигательных нейронов в головном и спинном мозге. Несмотря на многочисленные клинические испытания и прогресс в понимании патогенеза БАС, рилузол и эдаравон, единственные одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препараты для лечения БАС, первый продлевает жизнь только на несколько месяцев, а второй, возможно, замедляет функциональный спад. Следовательно, существует явная потребность в новых методах лечения БАС.

Хотя точная первопричина этой дегенерации двигательных нейронов остается неизвестной, возможные механизмы включают глутаматную эксайтотоксичность, окислительную цитотоксичность, опосредованную свободными радикалами, нейровоспаление, митохондриальную дисфункцию, аутоиммунные процессы, агрегацию белков и аномалии цитоскелета. В частности, митохондриальная дисфункция может играть решающую роль в нейродегенерации БАС, что подтверждается исследованиями как на людях, так и на животных. Характерное патологическое обнаружение цитоплазматических включений (тельца Бунина) в телах двигательных нейронов при БАС может представлять собой содержащие митохондрии аутофагические вакуоли. Сообщалось также о функциональных исследованиях митохондрий БАС: было обнаружено, что уровни кальция в синаптических окончаниях двигательных нейронов у субъектов с БАС повышены, несмотря на увеличение числа местных митохондрий, что свидетельствует о дефекте митохондриальной секвестрации кальция; повышенная активность комплекса I наблюдалась при семейном БАС; и сниженная активность цитохромоксидазы была показана у пациентов со спорадическим БАС. В модели мутантных мышей SOD признаки митохондриальной дисфункции появляются до дегенерации двигательных нейронов. Подобные наблюдения были отмечены в тканях спорадического БАС человека. У людей с патогенными мутациями в TARDBP и C9ORF72 функциональность митохондрий нарушена в периферических фибробластах. Испытание декспрамипексола при БАС, хотя и отрицательное, основано на митохондриальной теории патогенеза БАС. Мы провели открытое исследование разагилина при БАС и продемонстрировали целевое воздействие нескольких митохондриальных биомаркеров крови. Мы завершили рандомизированное контролируемое исследование разагилина при БАС на 80 пациентах и ​​снова измерили митохондриальные биомаркеры.

Обоснование: Исследования на людях и животных показывают, что устранение митохондриальной дисфункции может быть важным подходом к замедлению прогрессирования заболевания при БАС. Митохондриальную дисфункцию можно увидеть как в экспериментальных моделях БАС in vitro, так и в естественных условиях, она может объяснить характерные тельца Бунина, ключевой патологический признак БАС, а митохондриальные аномалии обнаруживаются при вскрытии пациентов. В клеточных моделях митохондриальной дисфункции было показано, что ОАА оказывает цитопротекторное действие. Кроме того, есть данные о том, что ОАА в доклинических исследованиях болезни Альцгеймера уменьшает нейровоспаление, еще один возможный патологический путь развития БАС. Испытание фазы 2 ОАА при болезни Альцгеймера в настоящее время проводится в KUMC, но в более низкой дозе, чем предложено в этом исследовании БАС. Нас интересует ОАА как потенциальный терапевтический агент при БАС, поскольку он преодолевает гематоэнцефалический барьер, получает доступ к двигательным нейронам, активирует митохондриальную биоэнергетику, увеличивает дыхательную способность и увеличивает способность к гликолизу. Предварительные данные о том, что ОАА на модели мышей с БАС в KUMC увеличивает мышечную силу по сравнению с необработанными животными.

Гипотеза: ОАА оказывает нейропротекторное действие при БАС за счет снижения митохондриального стресса. Это исследование определит, является ли OAA переносимым и воздействует ли он на митохондриальные мишени у пациентов с БАС. Результат этого исследования приведет к более крупному исследованию фазы II для дальнейшей оценки безопасности и начала изучения эффективности в замедлении процесса заболевания. Это короткое 28-дневное исследование слишком короткое для изучения эффективности.

Конкретная цель 1: Определить безопасность и максимально переносимую дозу ОАА у пациентов с БАС. Для достижения этой цели мы проведем проспективное клиническое исследование 3 + 3 с увеличением дозы на 24 пациентах с клинически определенным, вероятным или лабораторно подтвержденным вероятным БАС.

Подцель 1: мы определим фармакокинетический профиль ОАА у пациентов с БАС. Мы будем оценивать уровни препарата ОАА в образце до введения дозы, через 1 час и через 4 часа после введения дозы.

Конкретная цель 2: определить целевое взаимодействие OAA. Мы оценим панель митохондриальных биомаркеров, уровни TDP-43 тромбоцитов и МР-спектроскопию глутатиона головного мозга в начале лечения, а затем в конце лечения и сравним уровни биомаркеров с дозой, чтобы оценить возможную зависимость доза-реакция в наших биомаркерах.

Будущая цель: наша цель — использовать результаты этого исследования для проведения более крупного проспективного плацебо-контролируемого исследования, чтобы определить, хорошо ли переносится ОАА и замедляет ли он прогрессирование заболевания при БАС, используя максимально переносимую дозу, которая будет определена в ходе этого текущего исследования.

.