Prueba de oxaloacetato en ELA (TOALS)

Descripción general Este es un estudio de búsqueda de dosis y seguridad que analiza el oxaloacetato (OAA) en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Este estudio tendrá como objetivo determinar la dosis máxima que una persona puede tolerar. También aprenderemos cómo la OAA afecta las mitocondrias en sujetos con ELA. Este es un estudio de 28 días en el que intentaremos inscribir a aproximadamente 24 participantes. Los participantes sabrán que están en OAA.

Fines Específicos (Hipótesis y Objetivos)

El objetivo general de esta propuesta es determinar si la reducción del estrés mitocondrial es una estrategia de tratamiento viable para la ELA. Este estudio determinará la dosis máxima tolerada de OAA y si OAA mejora los biomarcadores de estrés mitocondrial. La ELA es un trastorno neurodegenerativo fatal y progresivo causado por la pérdida de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. A pesar de los múltiples ensayos clínicos y los avances en la comprensión de la patogenia de la ELA, el riluzol y la edaravona, los únicos medicamentos para la ELA aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), el primero solo prolonga la vida unos pocos meses y el segundo posiblemente ralentiza el deterioro funcional. Por lo tanto, existe una clara necesidad de nuevos tratamientos para la ELA.

Si bien la causa subyacente exacta de esta degeneración de la neurona motora sigue siendo incierta, los mecanismos candidatos incluyen la excitotoxicidad del glutamato, la citotoxicidad oxidativa mediada por radicales libres, la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial, los procesos autoinmunitarios, la agregación de proteínas y las anomalías del citoesqueleto. La disfunción mitocondrial en particular puede desempeñar un papel fundamental en la neurodegeneración de la ELA, una observación respaldada por estudios en modelos humanos y animales. El hallazgo patológico característico de ALS de inclusiones citoplásmicas (cuerpos de Bunina) en los cuerpos celulares de las neuronas motoras puede representar vacuolas autofágicas que contienen mitocondrias. También se informaron estudios funcionales de las mitocondrias de la ELA: se encontró que los niveles de calcio en las terminales sinápticas de las neuronas motoras de los sujetos con ELA estaban elevados a pesar del aumento en el número de mitocondrias locales, lo que sugiere un defecto en el secuestro del calcio mitocondrial; se observó un aumento de la actividad del complejo I en la ELA familiar; y se mostró una actividad reducida de la citocromo oxidasa en pacientes con ELA esporádica. En el modelo de ratón SOD mutante, la evidencia de disfunción mitocondrial aparece antes de la degeneración de la neurona motora. Se han observado observaciones similares en tejido humano con ELA esporádica. En humanos con mutaciones patogénicas en TARDBP y C9ORF72, la funcionalidad mitocondrial es anormal en los fibroblastos periféricos. El ensayo de dexpramipexol en la ELA, aunque negativo, se basa en la teoría de la patogenia de la ELA mitocondrial. Realizamos un estudio de etiqueta abierta de rasagilina en ALS y demostramos el compromiso objetivo de varios biomarcadores mitocondriales en sangre. Completamos un ensayo controlado aleatorio de 80 pacientes de rasagilina en ELA y nuevamente medimos biomarcadores mitocondriales.

Justificación: los estudios en humanos y animales sugieren que abordar la disfunción mitocondrial puede ser un enfoque importante para retrasar la progresión de la enfermedad en la ELA. La disfunción mitocondrial se puede observar en modelos experimentales de ELA tanto in vitro como in vivo, puede explicar los cuerpos de Bunina característicos, un sello patológico clave de la ELA, y las anomalías mitocondriales que se encuentran en las autopsias de los pacientes. En modelos celulares de disfunción mitocondrial, se ha demostrado que la OAA es citoprotectora. Además, existe evidencia de que la OAA, en estudios preclínicos en la enfermedad de Alzheimer, reduce la neuroinflamación, otra posible vía patológica de la ELA. Actualmente se está realizando un ensayo de fase 2 de OAA en la enfermedad de Alzheimer en KUMC, pero a una dosis más baja que la propuesta en este estudio de ALS. Estamos interesados ​​en OAA como agente terapéutico potencial en ALS ya que cruza la barrera hematoencefálica, accede a las neuronas motoras, activa la bioenergética mitocondrial, aumenta la capacidad respiratoria y aumenta la capacidad de glucólisis. Los datos preliminares de OAA en un modelo de ratón ALS en KUMC aumentaron la fuerza muscular en comparación con los animales no tratados.

Hipótesis: OAA será neuroprotector en ALS al reducir el estrés mitocondrial. Este ensayo determinará si OAA es tolerable y si involucra objetivos mitocondriales en pacientes con ELA. El resultado de este ensayo conducirá a un ensayo de fase II más grande para evaluar más a fondo la seguridad y comenzar a estudiar la eficacia para ralentizar el proceso de la enfermedad. Este breve estudio de 28 días es demasiado breve para estudiar la eficacia.

Objetivo específico 1: determinar la seguridad y la dosis máxima tolerada de OAA en pacientes con ELA. Para lograr este objetivo, llevaremos a cabo un ensayo clínico prospectivo de 3 + 3 dosis escalonadas en hasta 24 pacientes con ELA clínicamente definidos, probables o probables respaldados por laboratorio.

Sub-objetivo 1: Determinaremos el perfil farmacocinético de OAA en pacientes con ELA. Evaluaremos los niveles de fármaco OAA en una muestra previa a la dosis, 1 hora y 4 horas después de la dosificación.

Objetivo específico 2: Determinar la participación de los objetivos de OAA. Evaluaremos un panel de biomarcadores mitocondriales, niveles de plaquetas TDP-43 y espectroscopia de RM de glutatión cerebral, al inicio y luego al final del tratamiento y compararemos los niveles de biomarcadores con la dosis, para evaluar la posible relación dosis-respuesta en nuestros biomarcadores.

Objetivo futuro: Nuestro objetivo es utilizar los resultados de este estudio para realizar un ensayo prospectivo controlado con placebo más grande para determinar si OAA es bien tolerado y retrasa la progresión de la enfermedad en la ELA utilizando la dosis máxima tolerada que se determinará durante este estudio actual.

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