Essai d'oxaloacétate dans la SLA (TOALS)

Il s'agit d'une étude d'innocuité et de recherche de dose portant sur l'oxaloacétate (OAA) chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cette étude visera à déterminer la dose maximale qu'une personne peut tolérer. Nous apprendrons également comment l'OAA affecte les mitochondries chez les sujets atteints de SLA. Il s'agit d'une étude de 28 jours dans laquelle nous tenterons d'inscrire environ 24 participants. Les participants sauront qu'ils sont sur OAA.

Buts Spécifiques (Hypothèse et Objectifs)

L'objectif global de cette proposition est de déterminer si la réduction du stress mitochondrial est une stratégie de traitement viable pour la SLA. Cette étude déterminera la dose maximale tolérée d'OAA et si l'OAA améliore les biomarqueurs du stress mitochondrial. La SLA est une maladie neurodégénérative mortelle progressive causée par la perte de motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière. Malgré de multiples essais cliniques et des progrès dans la compréhension de la pathogenèse de la SLA, du riluzole et de l'édaravone, les seuls médicaments contre la SLA approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), le premier ne prolonge la vie que de quelques mois et le second ralentit éventuellement le déclin fonctionnel. Il existe donc un besoin évident de nouveaux traitements pour la SLA.

Bien que la cause sous-jacente exacte de cette dégénérescence des motoneurones reste incertaine, les mécanismes candidats comprennent l'excitotoxicité du glutamate, la cytotoxicité oxydative médiée par les radicaux libres, la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, les processus auto-immuns, l'agrégation des protéines et les anomalies du cytosquelette. Le dysfonctionnement mitochondrial en particulier peut jouer un rôle critique dans la neurodégénérescence de la SLA, une observation étayée par des études sur des modèles humains et animaux. La découverte pathologique caractéristique de la SLA d'inclusions cytoplasmiques (corps de Bunina) dans les corps cellulaires des motoneurones peut représenter des vacuoles autophagiques contenant des mitochondries. Des études fonctionnelles des mitochondries SLA ont également été rapportées : les niveaux de calcium dans les terminaisons synaptiques des motoneurones des sujets SLA se sont avérés élevés malgré un nombre accru de mitochondries locales, suggérant un défaut de séquestration du calcium mitochondrial ; une activité accrue du complexe I a été observée avec la SLA familiale ; et une activité réduite de la cytochrome oxydase a été mise en évidence chez des patients atteints de SLA sporadique. Dans le modèle de souris SOD mutante, des signes de dysfonctionnement mitochondrial apparaissent avant la dégénérescence des motoneurones. Des observations similaires ont été notées dans le tissu SLA sporadique humain. Chez les humains présentant des mutations pathogènes dans TARDBP et C9ORF72, la fonctionnalité mitochondriale est anormale dans les fibroblastes périphériques. L'essai de dexpramipexole dans la SLA, bien que négatif, est basé sur la théorie de la pathogenèse mitochondriale de la SLA. Nous avons réalisé une étude ouverte sur la rasagiline dans la SLA et démontré l'engagement cible de plusieurs biomarqueurs mitochondriaux sanguins. Nous avons terminé un essai contrôlé randomisé de 80 patients sur la rasagiline dans la SLA et nous avons de nouveau mesuré les biomarqueurs mitochondriaux.

Justification : Des études humaines et animales suggèrent que cibler le dysfonctionnement mitochondrial peut être une approche importante pour ralentir la progression de la maladie dans la SLA. Le dysfonctionnement mitochondrial peut être observé dans les modèles expérimentaux in vitro et in vivo de la SLA, peut expliquer les corps caractéristiques de Bunina, une caractéristique pathologique clé de la SLA, et des anomalies mitochondriales sont trouvées dans les autopsies des patients. Dans les modèles cellulaires de dysfonctionnement mitochondrial, l'OAA s'est avéré cytoprotecteur. De plus, il existe des preuves que l'OAA, dans des études précliniques sur la maladie d'Alzheimer, réduit la neuroinflammation, une autre voie pathologique possible de la SLA. Un essai de phase 2 de l'OAA dans la maladie d'Alzheimer est actuellement en cours au KUMC, mais à une dose plus faible que celle proposée dans cette étude sur la SLA. Nous nous intéressons à l'OAA en tant qu'agent thérapeutique potentiel dans la SLA car il traverse la barrière hémato-encéphalique, accède aux motoneurones, active la bioénergétique mitochondriale, augmente la capacité respiratoire et augmente la capacité de glycolyse. Les données préliminaires de l'OAA dans un modèle de souris SLA au KUMC ont augmenté la force musculaire par rapport aux animaux non traités.

Hypothèse : L'OAA sera neuroprotecteur dans la SLA en réduisant le stress mitochondrial. Cet essai déterminera si l'OAA est tolérable et si elle engage des cibles mitochondriales chez les patients SLA. Le résultat de cet essai conduira à un essai de phase II plus vaste pour évaluer davantage la sécurité et commencer à étudier l'efficacité du ralentissement du processus de la maladie. Cette courte étude de 28 jours est trop brève pour étudier l'efficacité.

Objectif spécifique 1 : Déterminer la sécurité et la dose maximale tolérée d'OAA chez les patients atteints de SLA. Pour atteindre cet objectif, nous mènerons un essai clinique prospectif à doses croissantes de 3 + 3 chez un maximum de 24 patients atteints de SLA cliniquement certains, probables ou probables soutenus en laboratoire.

Sous-objectif 1 : Nous déterminerons le profil pharmacocinétique de l'OAA chez les patients SLA. Nous évaluerons les niveaux de médicament OAA dans un échantillon pré-dose, 1 heure et 4 heures après l'administration.

Objectif spécifique 2 : Déterminer l'engagement cible de l'OAA. Nous évaluerons un panel de biomarqueurs mitochondriaux, les niveaux de TDP-43 plaquettaire et la spectroscopie MR du glutathion cérébral, au départ puis à la fin du traitement et comparerons les niveaux de biomarqueurs à la dose, afin d'évaluer une éventuelle relation dose-réponse dans nos biomarqueurs.

Objectif futur : Notre objectif est d'utiliser les résultats de cette étude pour mener un essai prospectif contrôlé par placebo de plus grande envergure afin de déterminer si l'OAA est bien toléré et ralentit la progression de la maladie dans la SLA en utilisant la dose maximale tolérée qui sera déterminée au cours de cette étude en cours.

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