Teste de oxaloacetato na ELA (TOALS)

Visão geral Este é um estudo de determinação de dose e segurança que analisa o oxaloacetato (OAA) em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS). Este estudo terá como objetivo determinar a dose máxima que uma pessoa pode tolerar. Também aprenderemos como o OAA afeta as mitocôndrias em indivíduos com ELA. Este é um estudo de 28 dias no qual tentaremos inscrever aproximadamente 24 participantes. Os participantes saberão que estão no OAA.

Objetivos Específicos (Hipótese e Objetivos)

O objetivo geral desta proposta é determinar se a redução do estresse mitocondrial é uma estratégia de tratamento viável para a ELA. Este estudo determinará a dose máxima tolerada de OAA e se o OAA melhora os biomarcadores de estresse mitocondrial. ALS é um distúrbio neurodegenerativo fatal progressivo causado pela perda de neurônios motores no cérebro e na medula espinhal. Apesar de vários ensaios clínicos e avanços na compreensão da patogênese da ELA, riluzol e edaravona, os únicos medicamentos para ELA aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), o primeiro apenas prolonga a vida em alguns meses e o último possivelmente retarda o declínio funcional. Portanto, há uma clara necessidade de novos tratamentos para ELA.

Embora a causa subjacente exata dessa degeneração do neurônio motor permaneça incerta, os mecanismos candidatos incluem excitotoxicidade do glutamato, citotoxicidade oxidativa mediada por radicais livres, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, processos autoimunes, agregação de proteínas e anormalidades do citoesqueleto. A disfunção mitocondrial, em particular, pode desempenhar um papel crítico na neurodegeneração da ELA, uma observação apoiada por estudos em modelos humanos e animais. O achado patológico característico da ELA de inclusões citoplasmáticas (corpos de Bunina) em corpos celulares de neurônios motores pode representar vacúolos autofágicos contendo mitocôndrias. Estudos funcionais de mitocôndrias de ELA também foram relatados: os níveis de cálcio nos terminais sinápticos dos neurônios motores de indivíduos com ELA foram elevados, apesar do aumento do número de mitocôndrias locais, sugerindo um defeito no sequestro de cálcio mitocondrial; o aumento da atividade do complexo I foi observado na ELA familiar; e atividade reduzida da citocromo oxidase foi mostrada em pacientes com ELA esporádica. No modelo de camundongo SOD mutante, a evidência de disfunção mitocondrial aparece antes da degeneração do neurônio motor. Observações semelhantes foram observadas em tecido humano esporádico de ELA. Em humanos com mutações patogênicas em TARDBP e C9ORF72, a funcionalidade mitocondrial é anormal em fibroblastos periféricos. O ensaio de dexpramipexol na ELA, embora negativo, baseia-se na teoria mitocondrial da patogénese da ELA. Realizamos um estudo aberto de rasagilina em ALS e demonstramos o envolvimento do alvo de vários biomarcadores mitocondriais sanguíneos. Concluímos um estudo controlado randomizado de 80 pacientes com rasagilina na ELA e novamente medimos os biomarcadores mitocondriais.

Justificativa: Estudos em humanos e animais sugerem que direcionar a disfunção mitocondrial pode ser uma abordagem importante para retardar a progressão da doença na ELA. A disfunção mitocondrial pode ser observada em modelos experimentais de ELA in vitro e in vivo, pode explicar os corpos de Bunina característicos, uma marca patológica chave da ELA, e anormalidades mitocondriais são encontradas em autópsias de pacientes. Em modelos celulares de disfunção mitocondrial, o OAA demonstrou ser citoprotetor. Além disso, há evidências de que o OAA, em estudos pré-clínicos na doença de Alzheimer, reduz a neuroinflamação, outra possível via patológica da ELA. Um estudo de fase 2 de OAA na doença de Alzheimer está sendo conduzido atualmente no KUMC, mas em uma dose menor do que a proposta neste estudo de ELA. Estamos interessados ​​no OAA como um potencial agente terapêutico na ELA, pois atravessa a barreira hematoencefálica, acessa os neurônios motores, ativa a bioenergética mitocondrial, aumenta a capacidade respiratória e aumenta a capacidade de glicólise. Dados preliminares de OAA em um modelo de camundongo ALS em KUMC aumentaram a força muscular em comparação com animais não tratados.

Hipótese: OAA será neuroprotetor na ELA, reduzindo o estresse mitocondrial. Este estudo determinará se o OAA é tolerável e se envolve alvos mitocondriais em pacientes com ELA. O resultado deste estudo levará a um estudo maior de fase II para avaliar melhor a segurança e começar a estudar a eficácia em retardar o processo da doença. Este curto estudo de 28 dias é muito breve para estudar a eficácia.

Objetivo Específico 1: Determinar a segurança e a dose máxima tolerada de OAA em pacientes com ELA. Para atingir esse objetivo, conduziremos um ensaio clínico prospectivo de 3 + 3 doses em até 24 pacientes com ELA clinicamente definidos, prováveis ​​ou prováveis ​​com suporte laboratorial.

Sub-objetivo 1: Determinaremos o perfil farmacocinético da OAA em pacientes com ELA. Avaliaremos os níveis da droga OAA em uma amostra pré-dose, 1 hora e 4 horas após a dosagem.

Objetivo Específico 2: Determinar o engajamento do alvo OAA. Avaliaremos um painel de biomarcadores mitocondriais, níveis plaquetários de TDP-43 e espectroscopia de RM de glutationa cerebral, no início e depois no final do tratamento e compararemos os níveis de biomarcadores com a dose, para avaliar possível relação dose-resposta em nossos biomarcadores.

Objetivo futuro: Nosso objetivo é usar os resultados deste estudo para conduzir um estudo prospectivo controlado por placebo maior para determinar se OAA é bem tolerado e retarda a progressão da doença na ELA usando a dose máxima tolerada que será determinada durante este estudo atual

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