Proef met oxaalacetaat bij ALS (TOALS)

Overzicht Dit is een veiligheids- en dosisbepalend onderzoek naar oxaalacetaat (OAA) bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Deze studie heeft tot doel de maximale dosis te bepalen die een persoon kan verdragen. We zullen ook leren hoe OAA de mitochondriën beïnvloedt bij patiënten met ALS. Dit is een studie van 28 dagen waarin we zullen proberen om ongeveer 24 deelnemers in te schrijven. Deelnemers zullen weten dat ze op OAA zitten.

Specifieke doelen (hypothese en doelstellingen)

Het algemene doel van dit voorstel is om te bepalen of het verminderen van mitochondriale stress een levensvatbare behandelingsstrategie is voor ALS. Deze studie zal de maximaal getolereerde dosis OAA bepalen en of OAA biomarkers van mitochondriale stress verbetert. ALS is een progressieve fatale neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door verlies van motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. Ondanks meerdere klinische onderzoeken en vooruitgang in het begrijpen van de pathogenese van ALS, verlengen riluzol en edaravone, de enige door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde ALS-medicijnen, de eerste slechts met enkele maanden, en de laatste vertraagt ​​mogelijk de functionele achteruitgang. Er is dus duidelijk behoefte aan nieuwe behandelingen voor ALS.

Hoewel de exacte onderliggende oorzaak van deze degeneratie van motorneuronen onzeker blijft, omvatten kandidaat-mechanismen glutamaat-excitotoxiciteit, door vrije radicalen gemedieerde oxidatieve cytotoxiciteit, neuro-inflammatie, mitochondriale disfunctie, auto-immuunprocessen, eiwitaggregatie en cytoskeletafwijkingen. Mitochondriale disfunctie in het bijzonder kan een cruciale rol spelen bij ALS-neurodegeneratie, een observatie die wordt ondersteund door zowel menselijke als dierlijke modelstudies. De kenmerkende pathologische ALS-bevinding van cytoplasmatische insluitsels (Bunina-lichaampjes) in motorneuroncellichamen kan mitochondria-bevattende autofagische vacuolen vertegenwoordigen. Er werden ook functionele studies van ALS-mitochondriën gerapporteerd: de calciumspiegels in de synaptische terminals van de motorneuronen van ALS-patiënten bleken verhoogd te zijn ondanks een groter aantal lokale mitochondriën, wat duidt op een defect in de mitochondriale calciumsekwestratie; verhoogde complexe I-activiteit werd waargenomen bij familiale ALS; en verminderde activiteit van cytochroomoxidase werd aangetoond bij sporadische ALS-patiënten. In het mutante SOD-muismodel verschijnt bewijs van mitochondriale disfunctie vóór degeneratie van motorneuronen. Soortgelijke waarnemingen zijn waargenomen in sporadisch ALS-weefsel bij de mens. Bij mensen met pathogene mutaties in TARDBP en C9ORF72 is de mitochondriale functionaliteit abnormaal in perifere fibroblasten. De dexpramipexol-studie bij ALS, hoewel negatief, is gebaseerd op de mitochondriale ALS-pathogenesetheorie. We voerden een open-label studie uit van rasagiline bij ALS en demonstreerden doelbetrokkenheid van verschillende mitochondriale biomarkers in het bloed. We voltooiden een gerandomiseerde gecontroleerde studie van rasagiline bij 80 patiënten bij ALS en opnieuw maten we mitochondriale biomarkers.

Achtergrond: Studies bij mensen en dieren suggereren dat het mitochondriale disfunctioneren een belangrijke benadering kan zijn om de ziekteprogressie bij ALS te vertragen. Mitochondriale disfunctie kan worden gezien in zowel in vitro als in vivo experimentele ALS-modellen, kan de karakteristieke Bunina-lichaampjes verklaren, een belangrijk pathologisch kenmerk van ALS, en mitochondriale afwijkingen worden gevonden bij autopsies van patiënten. In celmodellen van mitochondriale disfunctie is aangetoond dat OAA cytoprotectief is. Bovendien is er bewijs dat OAA, in preklinische studies bij de ziekte van Alzheimer, neuro-inflammatie vermindert, een andere mogelijke pathologische route voor ALS. Een fase 2-studie van OAA bij de ziekte van Alzheimer wordt momenteel uitgevoerd in KUMC, maar met een lagere dosis dan wordt voorgesteld in deze ALS-studie. We zijn geïnteresseerd in OAA als een potentieel therapeutisch middel bij ALS, aangezien het de bloed-hersenbarrière passeert, toegang krijgt tot motorneuronen, mitochondriale bio-energetica activeert, de ademhalingscapaciteit verhoogt en de glycolysecapaciteit verhoogt. Voorlopige gegevens van OAA in een ALS-muismodel bij KUMC verhoogden de spierkracht in vergelijking met onbehandelde dieren.

Hypothese: OAA zal neuroprotectief zijn bij ALS door mitochondriale stress te verminderen. Deze studie zal bepalen of OAA aanvaardbaar is en of het mitochondriale doelwitten aangrijpt bij ALS-patiënten. Het resultaat van deze proef zal leiden tot een grotere fase II-studie om de veiligheid verder te beoordelen en om te beginnen met het bestuderen van de werkzaamheid bij het vertragen van het ziekteproces. Deze korte studie van 28 dagen is te kort om de werkzaamheid te bestuderen.

Specifiek doel 1: De veiligheid en de maximaal getolereerde dosis OAA bepalen bij patiënten met ALS. Om dit doel te bereiken zullen we een prospectieve 3 + 3 dosis escalerende klinische studie uitvoeren bij maximaal 24 klinisch definitieve, waarschijnlijke of laboratoriumondersteunde waarschijnlijke ALS-patiënten.

Subdoel 1: We zullen het farmacokinetisch profiel van artrose bij ALS-patiënten bepalen. We zullen OAA-medicijnniveaus evalueren in een pre-dosismonster, 1 uur en 4 uur na dosering.

Specifiek doel 2: het bepalen van OAA-doelbetrokkenheid. We zullen een panel van mitochondriale biomarkers, TDP-43-niveaus van bloedplaatjes en MR-spectroscopie van hersenglutathion evalueren, bij aanvang en aan het einde van de behandeling, en biomarkerniveaus vergelijken met dosis, om mogelijke dosis-responsrelatie in onze biomarkers te evalueren.

Toekomstig doel: Ons doel is om de resultaten van deze studie te gebruiken om een ​​grotere prospectieve placebogecontroleerde studie uit te voeren om te bepalen of OAA goed wordt verdragen en de ziekteprogressie bij ALS vertraagt ​​met behulp van de maximaal getolereerde dosis die tijdens deze huidige studie zal worden bepaald.

.