Prova dell'ossalacetato nella SLA (TOALS)

Panoramica Questo è uno studio sulla sicurezza e sulla determinazione della dose che esamina l'ossalacetato (OAA) nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Questo studio mirerà a determinare la dose massima che una persona può tollerare. Impareremo anche come l'OAA influisce sui mitocondri nei soggetti con SLA. Questo è uno studio di 28 giorni in cui cercheremo di iscrivere circa 24 partecipanti. I partecipanti sapranno di essere su OAA.

Finalità specifiche (ipotesi e obiettivi)

L'obiettivo generale di questa proposta è determinare se la riduzione dello stress mitocondriale è una strategia di trattamento praticabile per la SLA. Questo studio determinerà la dose massima tollerata di OAA e se l'OAA migliora i biomarcatori dello stress mitocondriale. La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva e fatale causata dalla perdita di motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale. Nonostante i numerosi studi clinici e i progressi nella comprensione della patogenesi della SLA, riluzolo ed edaravone, gli unici farmaci per la SLA approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), il primo prolunga la vita solo di pochi mesi e il secondo forse rallenta il declino funzionale. Quindi c'è una chiara necessità di nuovi trattamenti per la SLA.

Mentre l'esatta causa alla base di questa degenerazione dei motoneuroni rimane incerta, i meccanismi candidati includono l'eccitotossicità del glutammato, la citotossicità ossidativa mediata dai radicali liberi, la neuroinfiammazione, la disfunzione mitocondriale, i processi autoimmuni, l'aggregazione proteica e le anomalie del citoscheletro. La disfunzione mitocondriale in particolare può svolgere un ruolo critico nella neurodegenerazione della SLA, un'osservazione supportata da studi su modelli sia umani che animali. La caratteristica scoperta patologica della SLA di inclusioni citoplasmatiche (corpi di Bunina) nei corpi cellulari dei motoneuroni può rappresentare vacuoli autofagici contenenti mitocondri. Sono stati riportati anche studi funzionali sui mitocondri della SLA: i livelli di calcio nei terminali sinaptici dei motoneuroni dei soggetti affetti da SLA sono risultati elevati nonostante l'aumento del numero di mitocondri locali, suggerendo un difetto del sequestro del calcio mitocondriale; una maggiore attività del complesso I è stata osservata con la SLA familiare; e ridotta attività del citocromo ossidasi è stata dimostrata in pazienti affetti da SLA sporadici. Nel modello di topo SOD mutante, la prova della disfunzione mitocondriale appare prima della degenerazione del motoneurone. Osservazioni simili sono state osservate nel tessuto sporadico umano della SLA. Negli esseri umani con mutazioni patogene in TARDBP e C9ORF72, la funzionalità mitocondriale è anormale nei fibroblasti periferici. Lo studio sul dexpramipexolo nella SLA, sebbene negativo, si basa sulla teoria della patogenesi della SLA mitocondriale. Abbiamo condotto uno studio in aperto sulla rasagilina nella SLA e abbiamo dimostrato l'impegno target di diversi biomarcatori mitocondriali del sangue. Abbiamo completato uno studio controllato randomizzato di 80 pazienti sulla rasagilina nella SLA e ancora una volta abbiamo misurato i biomarcatori mitocondriali.

Razionale: studi sull'uomo e sugli animali suggeriscono che prendere di mira la disfunzione mitocondriale può essere un approccio importante per rallentare la progressione della malattia nella SLA. La disfunzione mitocondriale può essere osservata in modelli sperimentali di SLA sia in vitro che in vivo, può spiegare i caratteristici corpi di Bunina, un segno patologico chiave della SLA, e le anomalie mitocondriali si trovano nelle autopsie dei pazienti. Nei modelli cellulari di disfunzione mitocondriale, l'OAA ha dimostrato di essere citoprotettivo. Inoltre, ci sono prove che l'OAA, in studi preclinici sulla malattia di Alzheimer, riduca la neuroinfiammazione, un'altra possibile via patologica della SLA. Al KUMC è attualmente in corso uno studio di fase 2 sull'OAA nella malattia di Alzheimer, ma a una dose inferiore rispetto a quella proposta in questo studio sulla SLA. Siamo interessati all'OAA come potenziale agente terapeutico nella SLA poiché attraversa la barriera ematoencefalica, accede ai motoneuroni, attiva la bioenergetica mitocondriale, aumenta la capacità respiratoria e aumenta la capacità di glicolisi. I dati preliminari di OAA in un modello di topo SLA al KUMC hanno aumentato la forza muscolare rispetto agli animali non trattati.

Ipotesi: l'OAA sarà neuroprotettivo nella SLA riducendo lo stress mitocondriale. Questo studio determinerà se l'OAA è tollerabile e se coinvolge bersagli mitocondriali nei pazienti affetti da SLA. Il risultato di questo studio porterà a uno studio di fase II più ampio per valutare ulteriormente la sicurezza e iniziare a studiare l'efficacia nel rallentare il processo patologico. Questo breve studio di 28 giorni è troppo breve per studiare l'efficacia.

Obiettivo specifico 1: Determinare la sicurezza e la dose massima tollerata di OAA nei pazienti con SLA. Per raggiungere questo obiettivo, condurremo uno studio clinico prospettico di 3 + 3 dosi crescenti su un massimo di 24 pazienti affetti da SLA clinicamente definiti, probabili o supportati dal laboratorio.

Sub-obiettivo 1: determineremo il profilo farmacocinetico dell'OAA nei pazienti affetti da SLA. Valuteremo i livelli del farmaco OAA in un campione pre-dose, 1 ora e 4 ore dopo la somministrazione.

Obiettivo specifico 2: determinare il coinvolgimento degli obiettivi OAA. Valuteremo un pannello di biomarcatori mitocondriali, livelli di TDP-43 piastrinico e spettroscopia MR del glutatione cerebrale, al basale e poi alla fine del trattamento e confronteremo i livelli di biomarcatore con la dose, per valutare la possibile relazione dose-risposta nei nostri biomarcatori.

Obiettivo futuro: il nostro obiettivo è utilizzare i risultati di questo studio per condurre uno studio prospettico controllato con placebo più ampio per determinare se l'OAA è ben tollerato e rallenta la progressione della malattia nella SLA utilizzando la dose massima tollerata che sarà determinata durante questo studio attuale

.